2020年6月9日，管敏鑫教授团队在《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）在线发表了X连锁核修饰基因突变引发Lebers遗传性视神经病变（LHON）的最新研究成果“PRICKLE3 linked to ATPase biogenesis manifested Lebers hereditary optic neuropathy”(https://www.jci.org/articles/view/134965）。X连锁核修饰基因PRICKLE3突变与线粒体基因突变协同作用引发LHON，破解了LHON男性好发这一三十年未解之谜。

LHON是一种最常见的母系遗传疾病（女传男不传），通常表现为双眼无痛性的急性视力下降，尤其18~20岁的男性青年好发。LHON由遗传因素、环境因素或两者共同作用所致，其中线粒体DNA突变是Leber遗传性视神经病变的主要分子发病基础，但目前其分子致病机制尚未完全明确。1988年美国教授Wallace首次发现，LHON主要是由m.11778G>A、m.14484T>C、m.3460G>A三个线粒体基因突变引发能量代谢不足所致。不同人群的外显率以及男性高发等特点提示X连锁的核修饰基因在LHON的致病机制中起着决定性作用。

管敏鑫教授团队对200多个汉族LHON家系进行了系统性大规模的基因筛查，通过外显子测序技术以及生物信息分析和功能验证发现了X连锁基因PRICKLE3。对患者源细胞系以及基因敲低的Hela细胞系中进行的系列功能分析，发现了PRICKLE3突变影响了线粒体ATP合酶的组装、稳定性和功能从而导致能量代谢异常。PRICKLE3突变和线粒体基因11778G>A突变协同作用加重了线粒体能量代谢障碍，从而导致疾病发生。此外，PRICKLE3基因敲除的小鼠呈现出视神经节细胞萎缩、眼底血管异常等LHON患者典型的临床表型。此项研究揭示了线粒体突变和X连锁核修饰基因突变之间的协同作用导致LHON的致病机制，为LHON的精准诊断、干预和治疗提供了理论依据和技术支撑，也对其他母系遗传眼病和其他疾病的精准干预治疗具有借鉴意义。

俞佳玲博士、梁晓阳硕士研究生、冀延春研究员、艾成博士研究生为本文的共同第一作者，研究工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家科技支撑计划以及浙江省高层次创新卫生人才培养计划等支持。