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1. 基于长短时记忆循环神经网络的北京市糖尿病合并呼吸系统疾病患者入院预测研究
朱倩,章萌,胡耀余,徐小林,陶丽新,张杰,罗艳侠,郭秀花,刘相佟
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 1-9.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0227
摘要   HTML PDF(pc) (4907KB)(66)   

目的:比较广义相加模型(GAM)和长短时记忆循环神经网络(LSTM-RNN)对糖尿病合并呼吸系统疾病患者入院频数的预测效果。方法:收集2014年1月1日至2019年12月31日北京市大气污染物、气象因素和呼吸系统疾病入院数据,基于LSTM-RNN预测糖尿病合并呼吸系统疾病患者入院频数并与GAM对比,模型评价采用五折交叉验证法。结果:与GAM相比,LSTM-RNN具有较低的预测误差[均方根误差(RMSE)分别为21.21±3.30和46.13±7.60,P<0.01;平均绝对误差(MAE)分别为14.64±1.99和36.08±6.20,P<0.01]和较高的拟合优度(R2值分别为0.79±0.06和0.57±0.12,P<0.01)。在性别分层中,预测女性入院频数时,LSTM-RNN三项指标均优于GAM(均P<0.05);预测男性入院频数时,两模型误差评价指标差异无统计学意义(均P>0.05)。在季节分层中,预测温暖季节的入院频数时,LSTM-RNN的RMSE和MAE均低于GAM(均P<0.05),R2值差异无统计学意义(P>0.05);预测寒冷季节入院频数时,两种模型的RMSE、MAE和R2值差异均无统计学意义(均P>0.05)。在功能区分层中,预测首都功能核心区入院频数时,LSTM-RNN的RMSE、MAE和R2值均优于GAM(均P<0.05)。结论:LSTM-RNN预测误差较小,拟合程度优,可作为污染天气提前精准配置医疗资源的预测手段。

2. 细胞衰老与动脉粥样硬化的相关研究进展
刘德坤,刘佳丽,张丹,杨雯晴
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 95-101.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0270
摘要   HTML PDF(pc) (2025KB)(60)   

细胞衰老是一种与细胞结构和功能退化相关的生物过程,与年龄相关的疾病有着复杂的联系。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病,可引起多种心血管疾病。本文就细胞衰老过程中,多种衰老细胞产生不同的生理病理变化对动脉粥样硬化的影响,衰老细胞器的改变和衰老细胞分泌的衰老相关分泌表型(SASP)的增多促进动脉粥样硬化的进展,以及针对清除衰老细胞和减少SASP以减轻动脉粥样硬化的相关治疗方法等研究进展进行综述,以期为动脉粥样硬化的治疗提供新的思路。

3. 代谢综合征患者饮食和运动管理方案最佳证据总结
陈丹丹,张慧,邵静,汤磊雯,吴静洁,叶志弘
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 27-37.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0378
摘要   HTML PDF(pc) (2348KB)(32)   

目的:评价并总结代谢综合征患者饮食和运动管理的相关证据,为临床开展代谢综合征患者的饮食和运动管理提供循证依据。方法:系统检索BMJ Best Practice、UpToDate、澳大利亚乔安娜布里格斯研究所(JBI)循证卫生保健中心数据库、美国医疗保健研究与质量局(AHRQ)网站、英国国家医疗保健优化研究所(NICE)网站、苏格兰学院指南网(SIGN)、国际指南协作网(GIN)、中国医脉通指南网、加拿大安大略注册护士协会(RNAO)网站、美国糖尿病协会(ADA)网站、新西兰指南协作组(NZGG)网站、加拿大医学会临床实践指南网站、PubMed、EmBase、Web of Science、CINAHL、Cochrane Library、中国知网、中文科技期刊数据库、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库以获取与代谢综合征患者饮食和运动相关的证据,包括指南、证据总结、专家共识、最佳实践信息册、临床决策、推荐实践、系统评价等。检索时限为建库至2021年11月。由2名具有循证医学背景的研究人员对所纳入的文献进行质量评价及证据级别评定。结果:共纳入36篇文献,包括3篇指南、5篇专家共识、1篇临床决策和27篇系统评价。总结了49条与代谢综合征患者饮食和运动相关的证据,包括饮食目标、饮食模式、饮食时间、碳水化合物摄入、脂肪摄入、纤维摄入、盐摄入、果蔬和谷物摄入、咖啡摄入、饮食效果、运动原则、运动强度/形式/时间、运动效果、代谢综合征合并心血管疾病患者的运动处方、饮食和运动联合效果等15个方面。结论:饮食和运动管理方案可以有效改善代谢综合征患者的健康结局,医护人员应结合临床情境、患者偏好有针对性地选择并采用最佳证据。

4. 浙江地区人群上颌腭侧咀嚼黏膜厚度与腭穹窿解剖形态的量化分析
沈晨露,高碧聪,吕柯佳,叶伟佳,姚华
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 87-94.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0334
摘要   HTML PDF(pc) (3922KB)(14)   

目的:应用锥形束计算机断层扫描(CBCT)测定浙江地区人群上颌尖牙至第二磨牙区腭侧咀嚼黏膜厚度的影响因素以及腭大孔的分布位置。方法:从浙江大学医学院附属第一医院口腔科门诊筛选符合纳入标准的146例受检者的CBCT影像资料,调整基准线进行重建,选取受测牙矢状面进行分析,分别在距离龈缘3、6、9、12?mm水平处测量上颌双侧尖牙至第二磨牙区的腭侧咀嚼黏膜厚度。同时测量腭穹窿的高度和宽度,确定腭大孔相对第二磨牙位置以及距腭中缝和牙槽嵴顶的距离。采用Spearman相关性分析和多元回归分析探究上颌腭侧各牙位黏膜厚度的影响因素,采用单因素方差分析和多重比较LSD分析不同年龄组各牙位腭黏膜厚度的差异,采用两个独立样本t检验比较不同腭穹窿解剖形态的各牙位黏膜厚度以及腭大孔到腭中缝、牙槽嵴距离差异。结果:146例患者上颌尖牙、第一前磨牙、第二前磨牙、第一磨牙、第二磨牙区平均腭侧咀嚼黏膜厚度分别为(2.94±0.48)、(3.28±0.49)、(3.43±0.53)、(3.01±0.55)、(3.49±0.70)mm。尖牙、第一前磨牙、第二前磨牙区黏膜厚度随着距龈缘距离的增加先增加后减少,尖牙区的黏膜厚度在距龈缘6?mm处最厚,第一前磨牙和第二前磨牙区在距龈缘9?mm处最厚。第一磨牙区黏膜厚度随着距龈缘距离的增加明显增加,第二磨牙区黏膜厚度在6?mm处最薄,之后随着距龈缘距离的增加而增加。受检者年龄和腭穹窿高宽比是尖牙、第一前磨牙、第一磨牙区黏膜厚度的主要影响因素,受检者年龄是第二前磨牙区黏膜厚度的主要影响因素,腭穹窿高宽比是第二磨牙区黏膜厚度的主要影响因素,各变量间无明显共线性(VIF<10)。分层分析结果显示,上颌尖牙至第一磨牙区腭侧黏膜厚度与受检者年龄呈正相关,且45岁及以上人群黏膜增厚更显著;高腭穹窿组的尖牙黏膜厚度大于低腭穹窿组(P<0.05),第二磨牙区黏膜厚度小于低腭穹窿组(P<0.05)。腭大神经血管束多位于第二磨牙牙冠远中区域。腭大孔到牙槽嵴顶距离高腭穹窿组大于低腭穹窿组(P<0.05),而两组间腭大孔到腭中缝距离无明显差异(P>0.05)。结论:自体软组织移植的供区部位以第一前磨牙、第二前磨牙区距龈缘3~9?mm处黏膜较合适。

5. 2008—2020年江苏省淮安市围产儿出生缺陷变化趋势及影响因素分析
王慧,张悦,丁伟洁,朱怡,卢红梅,岳虹霓,戴晓晨,李端辉,朱晓琴,徐小林
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 10-18.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0120
摘要   HTML PDF(pc) (3974KB)(36)   

目的:分析2008—2020年淮安市围产儿出生缺陷的发生情况、变化趋势及其影响因素。方法:数据来源于江苏省淮安市妇幼卫生信息系统中2008—2020年的监测数据以及淮安市统计年鉴。以年度变化百分比和平均年度变化百分比(AAPC)为主要指标,采用JoinPoint回归描述十三年间淮安市出生缺陷发生的变化趋势。采用Spearman相关性分析探讨出生缺陷发生率与人口出生率、结婚登记率及高龄产妇分娩占比的相关性。结果:2008—2020年,淮安市共发生围产儿出生缺陷3414例,出生缺陷发生率为4.6‰(3414/736 608),且表现为明显的上升趋势(AAPC=8.8%,t=3.2,P<0.01),2016年为变化转折点。在24类出生缺陷中,先天性心脏病发病率急剧上升,已成为顺位第一疾病,而无脑畸形、脑膨出、脊柱裂等神经管缺陷发病率下降明显。出生缺陷率与人口出生率呈负相关(r=–0.751,P<0.01),与结婚登记率无明显相关性(r=–0.516,P>0.05),与高龄产妇分娩占比呈正相关(r=0.726,P<0.01)。结论:2008—2020年,淮安市出生缺陷发生率整体呈上升趋势,先天性心脏病已成为第一顺位的出生缺陷,高龄产妇分娩占比与出生缺陷之间关系密切。

6. 基于微信小程序的代谢综合征智能健康管理平台的设计与开发
汤磊雯,陈丹丹,邵静,张慧,吴静洁,叶志弘
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 115-121.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0380
摘要   HTML PDF(pc) (2744KB)(213)   

目的:设计与开发满足代谢综合征风险预测及健康管理需求的微信小程序。方法:依托智能手机与互联网技术,根据健康体检人群、代谢综合征患者以及医护人员的需求分析结果,以健康数据采集、健康风险预测、健康管理知识库融合及决策建模、数据隐私及安全为技术关键点,设计与开发基于微信小程序的智能健康管理平台。结果:平台包括体检者及患者端、医护人员端和系统管理者后台三个端口,具有代谢综合征风险预测、健康管理策略智能推荐、健康行为记录与督促提醒、专家咨询、健康知识推送等主要功能。结论:开发了可用于代谢综合征高危人群风险预测和患者健康管理的微信小程序,有助于提升该人群的健康管理意识和健康行为依从性,从而更精准、高效地实现健康促进的目标。

7. 慢性牙周炎与帕金森病相关性的研究进展
边梦瑶,陈莉丽,雷利红
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 108-114.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0111
摘要   HTML PDF(pc) (2069KB)(59)   

慢性牙周炎属于慢性感染性疾病,与多种全身疾病存在双向关系。帕金森病是一种常见的神经退行性变性疾病,炎症反应在其进展中起到一定作用。近年来,大量研究提示慢性牙周炎与帕金森病等神经退行性变性疾病之间存在潜在联系,帕金森病患者牙周状况较差,其口腔菌群组成与健康人群存在差异;与此同时,慢性牙周炎患者罹患帕金森病的风险更高,定期牙周治疗可能在一定程度上降低该风险。慢性牙周炎与帕金森病的相互作用机制尚未明确,部分研究认为帕金森病患者可能由于运动及非运动症状,无法有效维护口腔卫生,增加牙周炎患病风险;小胶质细胞介导的神经炎症则可能是慢性牙周炎影响帕金森病的关键,牙周致病菌及炎症介质或可通过多种途径进入大脑并激活小胶质细胞,最终影响帕金森病的发生发展。本文就慢性牙周炎与帕金森病相关性及可能的交互作用机制的最新研究进展作一综述,以期为进一步探讨两者相互影响的研究提供思路。

8. BCMA靶向的嵌合抗原受体T细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤患者发生急性肾损伤的危险因素
吕雨琦,张明明,魏国庆,丁淑怡,胡永仙,黄河
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 137-143.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0035
摘要   HTML PDF(pc) (2325KB)(41)   

目的:探究B细胞成熟抗原(BCMA)靶向的嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤过程中患者发生急性肾损伤(AKI)的相关危险因素。方法:收集2018年7月至2021年12月在浙江大学医学院附属第一医院接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗的99例多发性骨髓瘤患者的临床资料。观察化疗预处理前后和 CAR-T细胞输注后患者肾功能的动态变化,并采用logistic回归分析AKI发生的独立危险因素。结果:BCMA靶向的CAR-T细胞治疗过程中共有25例患者发生AKI,AKI发生率为25.3%,中位发生时间为8.0(5.5,11.0)?d,其中AKI?1期2例(8.0%),AKI?2期3例(12.0%),AKI?3期9例(36.0%)。多因素logistic回归分析结果显示,化疗预处理后的血清肌酐(SCr)水平(OR=1.020,P<0.001)和细胞因子释放综合征(CRS)的严重程度(OR=6.501,P<0.01)与AKI的发生密切相关。化疗预处理后SCr水平预测AKI的曲线下面积为0.800(95%CI:0.694~0.904,P<0.001),最大约登指数为0.528,其所对应的截断值为83.0?μmol/L,预测敏感度为72.0%,特异度为80.8%。3~4级CRS的患者AKI发生率为39.1%,而CRS低于3级的患者AKI发生率为13.2%,差异有统计学意义(χ2=8.767,P<0.01)。结论:接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗的多发性骨髓瘤患者AKI多发生于CAR-T细胞输注后的15.0?d内,表现为一过性的严重肾功能损害。化疗预处理后存在肾功能异常的患者应警惕AKI的发生,同时在CAR-T细胞治疗期间须注意防治CRS。

9. 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症筛诊治专家共识
中华医学会医学遗传学分会生化与代谢学组,等
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 122-128.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0107
摘要   HTML PDF(pc) (2272KB)(29)   

极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)缺乏症是一种长链脂肪酸氧化代谢障碍性疾病,临床表现有明显异质性,新生儿到成年均可发病,以心脏、肝脏、骨骼肌及脑损害为主。其中,心肌病型较为凶险,病死率高;肝病型和肌病型预后相对较好,但具有潜在致死性;反复发作的低血糖、能量代谢障碍、肝功能损害、心肌病或严重心律失常是导致患者死亡的主要原因。通过新生儿筛查可以早期发现绝大多数患者,及早诊治者预后良好。本共识旨在规范VLCAD缺乏症的筛查、诊断及治疗管理,以改善患者预后,减少患者死亡和残障。

10. 基于网络药理学和分子对接技术探讨雷公藤卵巢毒性的机制
王志强,宫彩霞,李振彬
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 62-72.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0230
摘要   HTML PDF(pc) (6936KB)(18)   

目的:通过网络药理学和分子对接技术探讨雷公藤卵巢毒性的作用机制。方法:通过中药系统药理数据库及分析平台(TCMSP)和比较毒理基因组学数据库(CTD)收集雷公藤的候选毒性化合物和靶点,从CTD中获得雷公藤潜在的卵巢毒性靶点,并利用STRING数据库对雷公藤卵巢毒性的靶点基因进行分析。用Cytoscape软件构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络,用cytoHubba插件鉴定核心基因。此外,利用R软件对雷公藤卵巢毒性的靶点基因进行基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析。最后,使用Discovery Studio软件对核心毒性化合物和核心基因进行分子对接验证。结果:共获得9个雷公藤候选毒性化合物和56个潜在的卵巢毒性靶点。网络分析结果,雷公藤甲素、山柰酚和雷公藤红素是雷公藤的关键卵巢毒性化合物,核心卵巢毒性基因包括TP53MYCPTENMAPK3MTORSTAT3EGFRKRASCDH1AKT1。GO和KEGG分析显示,雷公藤通过氧化应激、生殖系统发育和功能、细胞周期调节、对内源性激素和外源性刺激的反应、细胞凋亡调节、衰老等途径引起卵巢毒性。分子对接研究显示,雷公藤的3个关键卵巢毒性化合物可与10个核心基因的对接口袋相匹配。结论:雷公藤可能通过作用于10个核心基因和140条信号通路而导致卵巢毒性。

11. 中国先天性心脏病疾病负担三十年变化分析
潘飞霞,徐玮泽,李嘉斌,黄子嫣,舒强
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 267-277.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0072
摘要   HTML PDF(pc) (3112KB)(44)   

目的:分析1990—2019年中国先天性心脏病(先心病)的疾病负担变化趋势。方法:采用2019年全球疾病负担(GBD)研究数据,分析中国1990—2019年先心病发病人数、标化发病率、死亡人数、标化死亡率、伤残调整生命年(DALY)、标化DALY率的变化趋势。采用Joinpoint回归模型对以上指标进行时间趋势分析;采用年龄-时期-队列模型进行先心病死亡率的年龄、时期和出生队列效应分析;采用Pearson相关性分析分析以上指标与人类发展指数(HDI)的相关性。结果:1990—2019年,中国先心病标化发病率、死亡率及DALY率年平均变化百分比(AAPC)分别为–0.1%(95%CI:–0.7%~0.4%)、–3.5%(95%CI:–3.7%~ –3.2%)及–3.5%(95%CI:–3.7%~–3.2%)。先心病发病主要集中在1岁之前:新生儿平均发病率为2497.9/10万;1岁以下儿童平均发病率为2626.6/10万。1995—2000年新生儿及1岁以下儿童的发病率呈指数级上升,随后呈平稳下降趋势,但2010—2013年与2014—2015年1岁以下儿童的发病率有两次呈指数级上升,随后呈指数级下降,在2019年下降至近三十年最低值。先心病死亡率随年龄增长呈下降趋势,5岁以下儿童先心病死亡率为101.67/10万人年,5岁及以上人群死亡率下降;但55~<60岁人群死亡率呈短暂上升。1995—2019年,先心病患者的相对死亡风险呈下降趋势,与1995—1999年比较,2015—2019年先心病患者死亡的率比(RR)下降了24%;1945年以后的出生队列相对死亡风险呈下降趋势,与1945—1949年出生队列比较,2015—2019年出生队列先心病患者RR值下降了75%。当HDI小于0.58时(1999年以前),先心病标化发病率与HDI呈正相关(r=0.74,P<0.05);当HDI为0.58及以上时(1999年及以后),先心病标化发病率与HDI呈负相关(r=–0.76,P<0.01)。标化死亡率、标化DALY率与HDI均呈负相关(r=–0.95和 –0.93,均P<0.01)。结论:我国先心病1990—1999年标化发病率上升,与社会发展程度呈正相关;1999—2019年标化发病率下降,与社会发展程度呈负相关。先心病疾病负担下降,与社会经济发展程度呈负相关。先心病防控虽取得了一些进展,但低龄先心病患儿的疾病负担仍较重。

12. 基于转录组学膀胱癌临床预后模型的构建
陈遒,蔡良良,梁景岩
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 79-86.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0368
摘要   HTML PDF(pc) (3328KB)(22)   

目的:筛选膀胱癌预后相关基因,建立膀胱癌预后评分模型。方法:通过UCSC Xena平台下载癌症基因组图谱(TCGA)数据库、基因型和基因表达量关联数据库(GTEx)中406例膀胱癌患者的临床信息和膀胱癌组织RNA测序数据,以及28名健康对照者正常膀胱组织RNA测序数据。采用加权基因共表达网络分析(WGCNA)、单因素Cox回归分析、LASSO回归分析和多因素Cox回归分析筛选膀胱癌预后相关基因并建立预后模型,结合Kaplan-Meier生存曲线、受试者操作特征曲线(ROC曲线)验证模型的准确性。结果:分析得到膀胱癌相关差异表达基因共2308个。WGCNA拟合得到6个基因模块,筛选出对膀胱癌预后有显著作用的基因829个。运用单因素Cox回归与LASSO回归分析筛选出24个与膀胱癌患者预后相关的基因,多因素Cox回归分析训练集数据得到9个作为独立预测因子的基因,分别是ADCY9MAFG_DTEMP1CASTPCOLCE2LTBP1CSPG4NXPH4SLC1A6,以此建立膀胱癌患者预后预测模型。训练集中高风险组和低风险组3年存活率分别为31.814%和59.821%,测试集中高风险组和低风险组3年存活率分别为32.745%和68.932%,模型预测训练集和测试集患者预后的ROC曲线下面积均在0.7以上。结论:本研究建立的模型对膀胱癌高风险和低风险人群的生存情况具有较好的预测能力。

13. 活细胞RNA成像技术及其在生物医学中应用研究进展
孙萍萍,邹炜
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 362-372.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0017
摘要   HTML PDF(pc) (2826KB)(44)   

RNA可与各种核酸及蛋白质相互作用,在多种生理和病理过程中发挥重要的调控作用,其生物学过程高度动态。追踪活细胞中的RNA动态对理解基因表达的时空调控以及RNA的调控功能至关重要。基于荧光蛋白的RNA标记系统包括MS2/MCP系统、PP7/PCP系统、boxB/λN22和CRISPR-Cas系统等,其中MS2/MCP系统目前应用最为广泛,其具有结合稳定、信噪比高等优点,局限性是RNA成像的实现需要对靶RNA进行基因编辑,这可能导致靶RNA特性的潜在改变。近期开发的CRISPR-dCas13系统不需要对RNA进行改造,但其局限性在于CRISPR RNA效率的不确定性,且信噪比较低。基于荧光染料的RNA标记系统包括分子信标和荧光基团-适体对,其中分子信标具有高特异性和较高信噪比,而荧光基团–适体对Pepper系统和Mango系统在RNA成像的信噪比上更具有优势,但也需要对靶RNA进行基因编辑。活细胞RNA成像技术可应用于观察并研究RNA转录、剪接、转运、翻译(特指信使RNA)和亚细胞定位,有助于研究细胞分化等生物学过程以及细胞适应外界环境时的转录调控机制,有利于理解RNA行为异常导致的各种疾病的致病机制以及寻找潜在的治疗靶点。本文综述了活细胞RNA成像技术的发展和运用,并比较了各种方法的优势和不足。

14. 恶性肿瘤饥饿疗法研究现状
李健宜,佟丹丹,林俊生
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 241-250.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0297
摘要   HTML PDF(pc) (4419KB)(41)   

恶性肿瘤传统的治疗方法各有局限和弊端。近年来新兴的饥饿疗法通过阻断肿瘤的营养供应,达到“饿死”肿瘤细胞的目的。饥饿疗法的治疗策略主要包括:通过靶向抑制促血管生成因子及其受体和整合素,干预肿瘤血管生成机制,以抗肿瘤血管生成;通过栓塞和挤压血管,以阻断肿瘤血管的输血供氧功能;通过抑制线粒体的丝氨酸/甘氨酸/一碳代谢、抑制糖酵解、抑制氨基酸代谢等方式抑制肿瘤细胞代谢过程;饥饿疗法与氧化疗法、化学治疗、声动力疗法、抑制肿瘤细胞自噬等方法联合可以达到协同效果。本文从以上四个方面总结近年来肿瘤饥饿疗法的研究进展和存在的问题,以期对恶性肿瘤治疗策略的选择有所帮助。

15. 纳米药物递送系统在急性髓细胞性白血病治疗中的应用
张少琪,孙洁
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 233-240.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0084
摘要   HTML PDF(pc) (2097KB)(24)   

药物治疗是急性髓细胞性白血病(AML)的核心治疗策略,但目前的治疗药物普遍存在生物利用度低、不良反应大、静脉给药不便等缺陷。纳米药物递送系统通过针对性优化药物的递送方式可以显著提高药物的抗AML活性。有机纳米载体包括聚合物载体、脂质体、纳米乳、纳米胶束和蛋白质载体等,具有负载能力强、生物相容性好和易于功能化等特性;无机纳米载体包括金纳米粒、硅纳米粒、铁纳米粒及其他无机盐纳米粒等,表现出多样化的物理和化学性质,在作为药物载体的同时还有多种生物医学应用。有机纳米载体和无机纳米载体均具有改变药物的药动学和药效学的潜力。本文综述了当前有机纳米载体、无机纳米载体作为纳米药物递送系统在AML应用中的最新进展。

16. 神经认知障碍患者多成分运动干预的研究进展
金群,黄丽华
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 38-46.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0312
摘要   HTML PDF(pc) (2273KB)(23)   

神经认知障碍是一组以认知功能受损和运动能力下降为主要特征的临床综合征,非药物干预方式如体育锻炼在治疗中具有优势。多成分运动是多种体育锻炼方式的组合,包括力量训练、耐力训练、平衡训练和柔韧性训练,可以通过增加神经认知障碍患者的肌肉质量、力量和耐力改善其步态、平衡能力和心肺功能,同时也可以减少老年人跌倒的风险。本文对神经认知障碍患者多成分运动的益处、干预前后的评估方法、四种干预方案及临床应用等文献进行综述,以期为临床实践提供依据,促进多成分运动在神经认知障碍患者中的应用。

17. 北京市新生儿短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症筛查、临床特征及基因突变分析
宫丽霏,杨楠,赵金琦,杨海河,唐玥,李璐璐,孔元原
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 278-283.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0214
摘要   HTML PDF(pc) (2196KB)(15)   

目的:探讨北京市新生儿短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(SCADD)的发病率、临床特征及基因突变特点。方法:采用串联质谱法检测2014年8月至2022年3月北京市100?603名新生儿干血斑中酰基肉碱水平,采用气相色谱-质谱法检测尿有机酸,高通量测序检测基因突变。对SCADD确诊患儿进行临床、生化指标检查及基因突变特点分析,并随访患儿的生长发育和智能发育情况。结果:100 603名活产新生儿中初筛丁酰基肉碱(C4)浓度升高或伴C4/丙酰基肉碱(C3)比值升高196名,召回131名新生儿,确诊SCADD患儿5例,SCADD发病率为4.97/10万(1/20?121)。5例确诊患儿均无明显临床表现,血C4及C4/C3比值均增加,其中4例尿乙基丙二酸增加。5例确诊患儿中,ACADS基因检测到7种突变,均为已报道错义突变,其中1例患儿为纯合突变,其余均为复合杂合突变。5例患儿的随访年龄中位数为33(4~40)个月,随访期间均未出现临床症状,体格及智力发育正常。结论:北京市SCADD发病率为1/20?121,通过新生儿筛查确诊的SCADD患儿无明显临床症状,预后较好。

18. 应对适应能力和社会支持介导主观压力感知对代谢综合征患者健康促进行为的影响
邵静,陈丹丹,张慧,王喜益,吴静洁,汤磊雯,叶志弘
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 19-26.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0377
摘要   HTML PDF(pc) (2385KB)(22)   

目的:基于慢性病适应中域理论探讨主观压力感知与健康促进行为之间的作用关系。方法:2021年1月—5月,采用便利抽样法选取在浙江大学医学院附属邵逸夫医院健康体检住院中心进行体检的230名中青年代谢综合征患者作为调查对象,应用健康促进生活方式量表Ⅱ、压力知觉量表、应对适应过程量表和多维度感知社会支持量表进行横断面调查。采用Mplus软件构建的链式中介效应程序及Bootstrap抽样检验法检验应对适应能力和社会支持在主观压力感知和健康促进行为之间的中介作用。结果:受调查对象健康促进行为平均(100.0±14.6)分,主观压力感知平均(22.0±6.9)分,应对适应能力平均(47.0±6.1)分,社会支持平均(63.8±10.8)分。主观压力感知与健康促进行为存在负相关关系(r=–0.309,P<0.05),两者之间的关系受到应对适应能力(效应值=–0.112,95%CI:–0.199~–0.038)和社会支持(效应值=–0.032,95%CI:–0.083~–0.004)的中介作用以及应对适应能力和社会支持的链式中介作用(效应值=–0.045,95%CI:–0.093~–0.020)。结论:应对适应能力和社会支持水平在中青年代谢综合征患者压力感知和健康行为之间起到中介作用,健康管理工作者可通过构建基于应对适应能力和社会支持的干预策略来引导患者形成适应外部环境变化的健康行为模式。

19. 磁性纳米粒子复合支架及外加磁场影响成骨作用的研究进展
汪文妮,陈超群,顾新华
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 102-107.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0398
摘要   HTML PDF(pc) (2002KB)(24)   

磁性纳米粒子(MNP)具有独特的磁响应性、生物相容性,在作为生物材料时可通过其内在的微小磁场促进成骨分化。掺入MNP的磁性复合支架保留了MNP的超顺磁性,具有良好的物理机械性能以及生物学性能,在体内外均取得良好的成骨效果。外加磁场可通过影响细胞代谢行为促进骨组织修复,与MNP复合支架结合可起到协同促进骨组织修复再生的作用,在骨组织工程领域的应用潜力巨大。本文就MNP复合支架的性能、MNP复合支架和磁场的成骨作用研究进展作一综述,为MNP复合支架进一步研究和临床应用提供参考。

20. 不同新生儿危重评分对超低体重儿死亡风险的预测价值比较
杨洋,池霞,童梅玲,周晓玉,程锐,潘晶晶,陈筱青
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 73-78.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0217
摘要   HTML PDF(pc) (2264KB)(17)   

目的:比较不同危重评分对超低体重儿死亡风险的预测价值。方法:收集2019年1月1日至2020年1月1日南京医科大学附属儿童医院、南京医科大学附属妇产医院、南京医科大学第一附属医院新生儿科收治的所有超低体重儿,排除入院年龄1?h及以上、胎龄37周及以上、各项评分所需资料不全者。收集患儿的临床资料,计算患儿新生儿危重病例评分(NCIS)、新生儿急性生理学评分Ⅱ(SNAP-Ⅱ)、新生儿急性生理学评分围产期补充Ⅱ(SNAPPE-Ⅱ)、新生儿临床危险指数(CRIB)和新生儿临床危险指数Ⅱ(CRIB-Ⅱ)。比较死亡组与存活组的各项危重评分,采用受试者操作特征曲线评估各项危重评分对超低体重儿死亡风险的预测价值,并采用Pearson相关分析法分析各项危重评分与超低体重儿出生体重和胎龄的相关性。结果:共纳入192例超低体重儿,其中存活114例,死亡78例。死亡组与存活组出生体重、胎龄及阿普卡评分差异均有统计学意义(均P<0.01)。死亡组与存活组NCIS、SNAP-Ⅱ、SNAPPE-Ⅱ、CRIB和CRIB-Ⅱ评分差异均有统计学意义(均P<0.01),但CRIB对患儿死亡风险的预测价值相对较高,其曲线下面积为0.787,敏感度为0.678,特异度为0.804,约登指数为0.482。各评分与超低体重儿出生体重和胎龄均存在一定的相关性(均P<0.05),其中CRIB-Ⅱ和CRIB与超低体重儿出生体重和胎龄的相关系数较大,而NCIS与超低体重儿出生体重和胎龄的相关系数在五种评分中均最小(分别为0.191和0.244)。结论:五种危重评分中,CRIB对于超低体重儿的死亡风险预测价值更高,而我国主导推广的NCIS的敏感度及特异度相对较低,需要进一步修订以适应临床需要。

21. 多羧化酶缺乏症筛诊治专家共识
中华医学会医学遗传学分会生化与代谢学组,等
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 129-135.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0164
摘要   HTML PDF(pc) (2483KB)(38)   

多羧化酶缺乏症(MCD)包括常染色体隐性遗传的全羧化酶合成酶(HLCS)缺乏症和生物素酶(BTD)缺乏症,分别因HLCSBTD基因突变所致。新生儿筛查HLCS缺乏症依据干血斑3-羟基异戊酰基肉碱检测,BTD缺乏症依据干血斑BTD活性检测。HLCS缺乏症和BTD缺乏症患儿均表现为以神经及皮肤损害为主要临床特征的有机酸尿症,但在起病年龄、神经症状和代谢失代偿等方面有所不同,须与获得性生物素缺乏或其他遗传代谢病鉴别,确诊须结合血尿生化特点、酶活性和基因检测结果。大部分MCD患儿采用生物素常规剂量疗效显著。制订本共识旨在帮助MCD患儿的早期筛查和诊治。

22. 高脂饮食诱导的肥胖早孕小鼠子宫内膜蜕膜反应受损
陈子轩,李伟轲,陈雪梅,刘学庆,丁裕斌,李方方,何俊琳,王应雄,高茹菲
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 204-214.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0354
摘要   HTML PDF(pc) (7805KB)(34)   

目的: 探讨高脂饮食诱导的肥胖对小鼠子宫内膜蜕膜反应的影响。 方法: 将12只4周龄健康C57BL/6J雌性小鼠随机分为高脂组和对照组(每组6只),分别饲喂高脂 (22?kJ/g)、 正常 (16?kJ/g) 饲料12周。每周测量小鼠体重,喂养12周后测量小鼠体长、体宽并检测空腹血清三酰甘油和总胆固醇水平。将雌鼠与健康C57BL/6J雄鼠合笼交配,收集妊娠第7天子宫组织,采用苏木精-伊红染色观察子宫内膜细胞形态,Masson染色观察子宫内膜胶原纤维;采用免疫组织化学法、蛋白质印迹法检测子宫内膜蜕膜反应相关蛋白表达。分离原代小鼠子宫内膜基质细胞,油酸、棕榈酸模拟高脂环境进行干预,雌二醇、孕酮诱导细胞发生蜕膜反应后,油 红O、 Bodipy染色观察脂滴累积情况,鬼笔环肽染色观察细胞骨架,实时荧光定量PCR、蛋白质印迹法检测蜕膜反应相关标志物的基因和蛋白表达。 结果 :饲养12周后,高脂组体重明显高于对照组( P <0.01),两组体长无明显差异( P >0.05),但高脂组体宽显著大于对照组( P <0.01),血清三酰甘油和总胆固醇水平均显著高于对照组(均 P <0.05)。高脂组胚胎着床数显著少于对照组( P <0.01),高脂组子宫内膜基质细胞向蜕膜细胞转换缓慢且形态异常,蜕膜反应标志物骨形成蛋白(BMP)2、同源异形框A10(HOXA10)表达水平均低于对照组,其中两组HOXA10表达水平差异有统计学意义( P <0.01)。油红O、Bodipy染色结果显示,原代小鼠子宫内膜基质细胞经高脂处理后,脂滴堆积明显增多,鬼笔环肽染色发现其细胞骨架形态异常,蜕膜反应相关基因 dtprpHOXA10 以及蛋白BMP2、HOXA10、环氧合酶2的表达水平均明显低于对照组(均 P <0.05)。 结论 :高脂饮食诱导的肥胖会损伤小鼠子宫内膜的蜕膜反应。

23. 西安市与上海市婴儿感染百日咳鲍特菌基因型比较
张娟胜,林晨,常玲,王小强,魏晓光,李浩
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 47-52.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0282
摘要   HTML PDF(pc) (2149KB)(22)   

目的:探讨西安市与上海市临床分离百日咳鲍特菌的基因型特征。方法:收集2018—2019年在西安市和上海市哨点监测医院和社区采集的1岁以下疑似百日咳患儿的鼻咽拭子,经分离培养所得百日咳鲍特菌采用多位点抗原序列分型(MAST)和多位点可变数目串联重复序列分析(MLVA)方法分析其基因型。结果:共采集到疑似百日咳患儿鼻咽拭子1200份,经分离培养得到百日咳鲍特菌60株,其中西安市34株,上海市26株。西安市百日咳鲍特菌的主要MAST型别为prn1/ptxP1/ptxA1/fim3-1/fim2-1(32/34,94.12%),而上海市百日咳鲍特菌的主要MAST型别为prn1/ptxP1/ptxA1/fim3-1/fim2-1(13/26,50.00%)和prn2/ptxP3/ptxA1/fim3-1/fim2-1(11/26,42.31%),两市百日咳鲍特菌MAST型别分布差异有统计学意义(χ2=18.642,P<0.01)。西安市百日咳鲍特菌以MT195(13/34,38.24%)、MT55(10/34,29.41%)、MT104(9/34,26.47%)型别居多,而上海市百日咳鲍特菌以MT27型为主(12/26,46.15%),两市百日咳鲍特菌MLVA型别分布差异有统计学意义(χ2=15.866,P<0.01)。结论:西安市与上海市临床分离婴儿感染百日咳鲍特菌基因型存在差异,应进一步加强中国百日咳鲍特菌基因型演变的监测。

24. 脂质纳米粒-mRNA递送系统及其在嵌合抗原受体T细胞治疗中的应用
叶柏新,胡永仙,张明明,黄河
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 185-191.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0047
摘要   HTML PDF(pc) (9471KB)(21)   

尽管嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤患者中取得了显著的临床疗效,但需要进一步优化。脂质纳米粒(LNP)-信使核糖核酸(mRNA)递送系统作为一种非病毒性基因载体运用于CAR-T细胞治疗研究中,一方面通过LNP将密封蛋白-6 mRNA靶向递送至抗原提呈细胞,从而实现抗原提呈细胞辅助性增强密封蛋白-6靶向的CAR-T细胞的功能,以进一步诱导对实体瘤的清除;另一方面,通过LNP将成纤维细胞激活蛋白(FAP)CARmRNA靶向递送至T细胞,实现体内FAP靶向的CAR-T细胞的制备,以通过阻断心脏纤维化过程达到治疗急性心肌损伤的目的。在CAR-T细胞研究和治疗中,LNP-mRNA递送系统具有不与细胞基因组整合、价格便宜、毒副作用小及可修饰等优点,亦存在蛋白瞬时表达导致调控细胞功能的持久性不足及制备等方面的技术局限性。本文综述了LNP-mRNA递送系统及其在CAR-T细胞治疗中的应用研究。

25. 程序性坏死在骨关节炎病理机制和治疗中的作用
刘志超,钱周旸,王英男,王慧明
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 261-265.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0402
摘要   HTML PDF(pc) (2583KB)(10)   

骨关节炎是一种由多种病因引起的进行性关节疾病,其发病机制尚未明确,目前临床上尚未有根治性的治疗方法。程序性坏死是一种新的细胞程序性死亡方式,是一种高度促炎症的细胞死亡模式。近年研究结果显示,程序性坏死相关因子与骨关节炎的进展密不可分,如损伤相关分子模式促进各类炎症因子的释放,从而募集巨噬细胞,促进骨关节局部炎症;抑制受体相互作用蛋白激酶可减少关节细胞死亡及炎症因子表达,从而减少软骨破坏。本文综述了骨关节炎中程序性坏死的调控机制,以期进一步揭示骨关节炎的发病机制,为骨关节炎的治疗提供潜在作用靶点。

26. 嵌合抗原受体T细胞治疗恶性实体瘤新进展
刘娇,涂晓璇,刘璐璐,方维佳
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 175-184.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0044
摘要   HTML PDF(pc) (2359KB)(28)   

患者自身T细胞经过嵌合抗原受体(CAR)基因修饰后,不再受主要组织相容性复合物限制,因而可实现对肿瘤靶标高效应答。目前CAR-T细胞治疗已在部分血液系统恶性肿瘤中显示出了较好的疗效,但在实体瘤中的疗效却差强人意,其主要原因包括实体瘤缺乏特异性强的抗原靶标、经过基因工程改造后的T细胞归巢能力不确定以及抑制性肿瘤免疫微环境。临床试验中,研究较多的实体瘤CAR-T细胞治疗靶点有双唾液酸神经节苷脂(GD2)、紧密连接蛋白18亚型2(CLDN18.2)、间皮素、B7同源性3(B7H3)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖(GPC)3、表皮生长因子受体变异体(EGFRv)Ⅲ等。CAR-T细胞与溶瘤病毒、酪氨酸激酶抑制剂、程序性死亡蛋白-1单抗等联合治疗可增加其疗效。本文总结了针对CAR-T细胞治疗实体瘤的优化策略,如通过基因编辑增强其活性;添加相应元件的调控使CAR-T细胞的激活更加安全可控;增强CAR-T细胞的持久性等。通过综述CAR-T细胞治疗实体瘤的最新研究进展,以期为实体瘤的临床治疗提供新思路。

27. 甲基转移酶SET结构域家族及其在心血管发育和疾病中的作用
邢敬慈,揭伟
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 251-260.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0192
摘要   HTML PDF(pc) (2160KB)(21)   

表观遗传修饰异常与心血管疾病的发生、发展密切相关。SET结构域(SETD)家族是一类含有SETD的重要表观遗传修饰酶,主要通过修饰组蛋白H3K4、H3K9、H3K36和H4K20的甲基化而影响基因表达; 也可以催化非组蛋白的甲基化而影响信号转导及转录活化因子1、Wnt/β-catenin、缺氧诱导因子1α和Hippo/YAP等重要信号途径的信号转导。SETD家族对心血管发育和疾病的作用主要体现在以下几个方面:调控冠状动脉的形成和心脏发育;保护缺血再灌注损伤的心脏组织;调控糖尿病心血管并发症中的炎症反应、氧化应激和细胞凋亡;参与肺动脉高压形成;调控血栓形成、心肌肥大和心律失常等。本文综述了SETD家族成员的组成、表达调控机制及其在心血管发育和疾病中的作用研究进展,以期为深入理解心血管疾病发生和发展的分子机制及治疗靶点提供参考。

28. 清肺口服液在特发性肺纤维化中的治疗作用及网络药理学研究
张轶雯,盛孔胜,宋飞凤,潘宗富,邹小舟,刘宇佳,黄萍
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (1): 53-61.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0203
摘要   HTML PDF(pc) (11308KB)(22)   

目的:考察清肺口服液在特发性肺纤维化中的治疗作用及机制。方法:72只SD大鼠分为正常对照组、模型对照组、吡非尼酮组(给予吡非尼酮 50?mg·kg–1·次–1,每天2次)、清肺口服液组(给予清肺口服液3.6?mL/kg,每天1次)处理21?d,获取肺组织进行HE染色、马森染色和转化生长因子-β(TGF-β)免疫组织化学染色,其余组织进行匀浆后检测超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和谷胱苷肽(GSH)。采用网络药理学方法,利用BATMAN-TCM数据库检索清肺口服液组成药物的化学成分及其对应靶点,随后构建成分-靶点-疾病网络图,进行通路富集分析。结果:组织病理学结果提示,清肺口服液给药后可改善肺纤维化状态,且效果与吡非尼酮类似;清肺口服液可减少肺组织TGF-β表达,对SOD、MDA和GSH也有调控作用。成分-靶点-疾病网络构建及基因功能注释结果显示,清肺口服液与调控炎症、细胞外基质和细胞因子等通路相关。结论:清肺口服液可能通过调控炎症等信号通路发挥抗特发性肺纤维化作用。

29. circPUM1靶向调控miR-144-3p对宫颈癌细胞放射抵抗的影响
胡滨,袁金金
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 215-224.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0021
摘要   HTML PDF(pc) (14655KB)(202)   

目的:探讨环状RNA?pumilio?RNA结合家族成员(circPUM)1对宫颈癌细胞放射抵抗的影响及其可能的作用机制。方法:收集2019年8月至2020年2月郑州大学第二附属医院收治的47例宫颈癌患者的癌组织及其相应癌旁组织(距离癌组织5?cm处正常组织)标本。定量反转录聚合酶链反应法检测宫颈癌组织与癌旁组织中circPUM1、miR-144-3p的表达量;Pearson法分析宫颈癌组织中circPUM1与miR-144-3p表达量的相关性。将circPUM1慢病毒短发夹RNA(sh-circPUM1)及其阴性对照(sh-NC)、miR-144-3p寡核苷酸模拟物(miR-144-3p?mimic)及其阴性对照(miR-NC)、sh-circPUM1与miR-144-3p抑制物(anti-miR)、sh-circPUM1与anti-miR阴性对照(anti-miR-NC)分别转染至人宫颈癌细胞SiHa,并通过0、4?Gy照射剂量照射,采用细胞计数试剂盒(CCK-8法)、平板克隆形成实验、流式细胞术、Transwell实验分别检测细胞增殖、集落形成、凋亡、迁移及侵袭能力;蛋白质印迹法检测活化的胱天蛋白酶3(cleaved-caspase3)蛋白表达量;Starbase平台分析及细胞实验检测circPUM1与miR-144-3p的靶向关系。结果:与癌旁组织比较,宫颈癌组织中circPUM1的表达量增加(P<0.05),miR-144-3p的表达量减少(P<0.05);circPUM1与miR-144-3p呈负相关(r=–0.9282,P<0.01);转染sh-circPUM1或miR-144-3p?mimic后,细胞增殖抑制率、细胞凋亡率和cleaved-caspase3蛋白表达水平升高(均P<0.05),集落形成数、迁移及侵袭细胞数减少(均P<0.05);circPUM1可靶向结合miR-144-3p;共转染sh-circPUM1与anti-miR后,细胞增殖抑制率、细胞凋亡率和cleaved-caspase3蛋白表达水平降低(均P<0.05),集落形成数、迁移及侵袭细胞数增多(均P<0.05)。结论:沉默circPUM1可通过靶向调控miR-144-3p表达而抑制宫颈癌细胞增殖、集落形成、迁移、侵袭能力及诱导细胞凋亡,从而减弱细胞放射抵抗性。

30. 囊泡转运在肌萎缩侧索硬化中的作用研究进展
杨朝森,张晓明
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 380-387.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0024
摘要   HTML PDF(pc) (2972KB)(19)   

囊泡转运是细胞利用囊泡完成细胞与环境间或细胞内各细胞器之间物质运输的基本生理过程。近年来,越来越多证据表明囊泡转运障碍在神经退行性疾病发病中起到关键作用。错误折叠蛋白质在异常囊泡转运的介导下,通过内吞作用、内体-溶酶体途径运输、内体逃逸和外泌体释放等方式,实现其在细胞间的传播,进一步加速疾病进展。肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种以上下运动神经元的选择性死亡为特征的神经退行性疾病,其多种致病基因均与囊泡转运密切相关,如C9ORF72TARDBPSOD1等,能导致囊泡转运功能障碍。因此,通过调控囊泡转运相关蛋白,能阻止错误折叠蛋白质的沉积和传播,从而起到延缓ALS疾病发展的作用。本文通过综述文献,阐述了囊泡转运在ALS中的重要分子机制,以期为理解ALS致病机制和寻找潜在治疗手段提供新的视角。

31. 牙髓-牙本质复合体再生的影响因素及其生物学策略
邹杰林,毛靖,石鑫
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 350-361.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0046
摘要   HTML PDF(pc) (2476KB)(19)   

再生性牙髓治疗利用组织工程方法修复缺损牙本质和牙髓组织,再生具有正常生理功能的牙髓-牙本质复合体,以期恢复牙髓的血管神经化和免疫功能并重建管样牙本质。显著影响再生性牙髓治疗效能的因素包括干细胞、生物信号分子和生物支架材料。根据是否来自牙源性组织,干细胞可分为牙源性干细胞(如牙髓干细胞)和非牙源性干细胞(如骨髓间充质干细胞)。鉴于干细胞具有倾向分化为其原始来源组织的特性,牙源性干细胞在再生性牙髓治疗中展现出一定优势。联合应用多种信号分子并通过激活信号转导通路如Wnt/β-catenin、BMP/Smad,对改善干细胞迁移、增殖、成牙本质细胞分化和血管神经再生潜能发挥关键作用。适用于再生性牙髓治疗的生物支架材料包括自然来源材料和人工合成材料,人工合成材料应模仿天然组织进行生物仿生修饰,以营造适宜的再生微环境并实现对信号转导通路的时空调控。牙髓-牙本质复合体再生的真正实现有赖于干细胞移植和干细胞归巢两大策略。干细胞归巢策略因可避免干细胞的体外分离和培养而在临床操作上更具优势,但如何提高干细胞归巢成功率并促进其增殖和分化以实现牙髓-牙本质复合体真正再生仍有待解决。本文介绍了诱导牙髓-牙本质复合体再生的影响因素,探讨其科学、可行的生物学策略,并展望再生性牙髓治疗未来的研究方向,以期为再生性牙髓治疗临床转化和推广应用提供参考。

32. 多灶性甲状腺乳头状癌患者临床特征及发生颈部转移性淋巴结的危险因素
倪雅琼,王涛,王兴越,田尤新,魏温涛,刘勤江
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 225-232.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0389
摘要   HTML PDF(pc) (2273KB)(16)   

目的:分析多灶性甲状腺乳头状癌(PTC)患者的临床特征及发生颈部转移性淋巴结的危险因素。方法:收集2020年1月至2021年8月在甘肃省肿瘤医院经手术后病理学检查确诊的PTC患者1524例,其中多灶性PTC 492例,单灶性PTC 1032例。通过比较多灶性与单灶性PTC患者在性别、民族、年龄、身体质量指数、合并糖尿病、合并高血压、术前促甲状腺激素及甲状腺球蛋白(TG)水平、病灶范围、病灶最大径、病灶直径总和、颈部中央区和颈侧区转移性淋巴结、是否合并桥本甲状腺炎以及甲状腺癌侵犯被膜等方面的差异,分析多灶性PTC的临床病理学特征。同时,根据是否出现中央区转移性淋巴结和颈侧区转移性淋巴结将患者进行分组,比较患者上述临床病理指标的差异,并采用多因素logistic回归分析危险因素。结果:与单灶性PTC患者比较,多灶性PTC患者中55岁以上、合并高血压、出现中央区或颈侧区转移性淋巴结、合并桥本甲状腺炎及甲状腺癌侵犯被膜患者的比例更高(均P<0.05);55.1%多灶性PTC患者的病灶分布在双侧腺体,且病灶最大径和病灶直径总和均大于单灶性PTC患者(均P<0.01)。多因素logistic回归分析结果显示,男性、病灶最大径超过7?mm、甲状腺癌侵犯被膜是多灶性PTC患者发生中央区转移性淋巴结的危险因素(均P<0.05);男性、病灶最大径超过7?mm、术前TG超过55?ng/mL、中央区转移性淋巴结是多灶性PTC患者发生颈侧区转移性淋巴结的危险因素(均P<0.05)。结论:多灶性PTC患者出现中央区及颈侧区转移性淋巴结的比例均高于单灶性PTC,且当患者为男性、病灶最大径超过7?mm、甲状腺癌侵犯被膜、术前TG超过55?ng/mL时发生转移性淋巴结的风险较高。

33. 山东省淄博市241 297名新生儿中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症筛查及随访结果分析
董丽萍,季婵婵,许佳,崔艳国
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 284-289.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0114
摘要   HTML PDF(pc) (2315KB)(12)   

目的:分析山东省淄博市中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCADD)的发病率、表型、基因型及临床预后。方法:选择山东省淄博市2013年11月至2022年1月出生的241 297名新生儿作为研究对象。采用非衍生化串联质谱法检测血游离肉碱及酰基肉碱谱进行新生儿筛查,召回初筛及复筛辛酰基肉碱(C8)不低于0.25?μmol/L或合并C8/癸酰基肉碱(C10)不低于1.5的患儿,采用高通量测序进行基因检测并诊断。结果:241 297名新生儿中,检出MCADD患儿6例,男性2例,女性4例,发病率约为1/40 216。患儿均检测到ACADM基因2个突变位点,共检出12个突变8种突变类型,热点突变为c.449_452del(p.T150Rfs*4)和c.387+1delG,检出 1个新发突变为11号外显子c.1076C>T(p.A359V),未发现表型与基因型的相关性。6例MCADD患儿中,1例出生后第4天死亡;5例随访2~60个月,均未特殊饮食治疗,生长发育、智力发育正常,常规生化指标未见异常。结论:淄博市MCADD发病率较国内其他地区高,ACADM基因热点突变为c.449_452del(p.T150Rfs*4)和c.387+1delG,发现1个新发突变c.1076C>T(p.A359V),未发现表型与基因型的相关性。早期诊断、正确治疗是减少不良预后的有效措施。

34. 重庆市新生儿脂肪酸氧化代谢病筛查及确诊患儿随访分析
陈敏,尹一帆,刘浩,彭勇,叶亮,罗茜,苗静琨
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 290-297.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0218
摘要   HTML PDF(pc) (2276KB)(7)   

目的:了解重庆市脂肪酸氧化代谢病(FAOD)的发病率、临床特征、基因突变特点及预后。方法:采集2020年7月至2022年2月重庆医科大学附属妇女儿童医院新生儿疾病筛查中心招募的35 374名新生儿的血液标本,采用串联质谱法检测干血斑中酰基肉碱谱,初筛阳性的患儿于2周内召回,进一步通过尿有机酸、血生化及基因检测等方法确诊,并对确诊患儿进行治疗和随访。结果:35?374名新生儿初筛阳性267例,初筛阳性率为0.75%,基因确诊5例(FAOD发病率为1/7075),其中原发性肉碱缺乏症(PCD)3例(发病率为1/11 791),短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(SCADD)和极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)各1例(发病率均为1/35?374)。3例PCD患儿SLC22A5基因突变以c.1400C>G和c.338G>A常见,c.621G>T为新突变,其中2例患儿予口服补充左卡尼汀,随访期间无临床表现;1例患儿拒绝治疗,于6月龄急性发作,补充左卡尼汀后症状好转,现生长发育正常。1例SCADD患儿检出ACADS基因复合杂合突变(c.417G>C和c.1054G>A),无临床表现。1例VLCADD患儿检出ACADVL基因复合杂合突变(c.1349G>A和c.1843C>T),新生儿期急性发作,治疗好转后予富含中链脂肪酸的奶粉喂养至今,随访期间发育正常。结论:重庆市FAOD发病率较高,其中PCD比例最高,VLCADD患儿临床表型严重。通过新生儿筛查,早诊断、早治疗有助于改善患儿预后。

35. 嵌合抗原受体T细胞治疗血液系统恶性肿瘤研究进展
胡珂嘉,黄玥,胡永仙,黄河
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 192-203.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0055
摘要   HTML PDF(pc) (3826KB)(12)   

嵌合抗原受体(CAR)T细胞是血液系统恶性肿瘤的有效治疗方法,其发展经历了针对B细胞性白血病和淋巴瘤的CD19靶向的CAR-T细胞治疗、针对多发性骨髓瘤的B细胞成熟抗原(BCMA)靶向的CAR-T细胞治疗,近年已经开发出针对T细胞性血液系统恶性肿瘤的CD7靶向的CAR-T细胞治疗。另外,与其他血液系统恶性肿瘤相比,针对髓细胞性恶性肿瘤的CAR-T细胞治疗具有更多阻碍,相关研究也更多样化。为获得在临床上更有效和低毒性的CAR-T细胞,国内外学者开发了多靶点CAR-T细胞、通用型CAR-T细胞,以及从多能干细胞经过基因工程方法获得CAR-T细胞、CAR-自然杀伤细胞、CAR-诱导多能干细胞来源的巨噬细胞。我国学者从新型CAR-T细胞的研发到CAR-T细胞治疗临床研究体系的建立均开展了一系列研究。本文介绍CAR-T细胞治疗在B细胞性、T细胞性、髓细胞性血液系统恶性肿瘤等最新临床研究进展,也展望了多靶点、通用型和诱导多能干细胞来源的新型CAR相关细胞治疗的未来发展方向。

36. 五例cblX型甲基丙二酸血症患儿的临床特征及基因型分析
王斐,梁黎黎,凌诗颖,于玥,陈婷,徐峰,龚珠文,韩连书
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 298-305.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0194
摘要   HTML PDF(pc) (3779KB)(5)   

目的:探讨钴胺素(cbl)X型甲基丙二酸血症(MMA)患儿的临床表型及基因型特点。方法:收集2016至2020年在上海交通大学医学院附属新华医院和上海市儿童医院就诊的5例cblX型MMA患儿的临床资料。采用串联质谱法检测血酰基肉碱水平,气相色谱–质谱法检测尿有机酸,全外显子基因测序法检测致病基因,并利用生物信息学分析方法预测新突变对三维蛋白质结构的影响。结果:5例cblX型MMA确诊患儿,男性4例,女性1例,发病年龄为出生后0~6个月。4例男性患儿的主要临床表现为顽固性癫痫、智力运动发育落后,代谢异常均表现为轻度血同型半胱氨酸水平增高,其中伴尿甲基丙二酸轻度升高3例,伴血丙酰基肉碱(C3)、C3/乙酰基肉碱(C2)升高1例;基因检测发现2例携带宿主细胞因子C1(HCFC1)已知基因突变c.344C>T(p.A115V),另外2例携带新的致病基因突变,分别为c.92G>A(p.R31Q)和c.166G>C(p.V56L)。这三种基因突变均位于HCFC1蛋白的Kelch结构域中。1例女性患儿携带c.3731G>T(p.R1244L)突变,临床症状较轻,仅尿甲基丙二酸轻度升高。结论:cblX型MMA患儿的临床表现多为顽固性癫痫、智力运动发育落后等严重的神经症状,代谢异常表现为血同型半胱氨酸伴甲基丙二酸(尿甲基丙二酸或/和血C3、C3/C2)升高,临床和生化表型呈分离现象,需要结合基因检测结果诊断。

37. BCMA靶向的嵌合抗原受体T细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤患者发生肿瘤溶解综合征的危险因素
张棋琦,祖成,孟夜,吕雨琦,胡永仙,黄河
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 144-150.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0038
摘要   HTML PDF(pc) (2208KB)(16)   

目的:探究应用B细胞成熟抗原(BCMA)靶向的嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗的复发/难治多发性骨髓瘤(MM)患者发生肿瘤溶解综合征(TLS)的危险因素。方法:收集浙江大学医学院附属第一医院2018年7月至2021年12月共99例接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗MM患者的临床资料,通过单因素分析及多因素logistic回归分析患者接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗后发生TLS的危险因素。结果:99例患者中,17例发生TLS(TLS组),发生率为17.2%,发生时间为BCMA靶向的CAR-T细胞输注后(8.9±3.0)d。TLS组均出现TLS相关临床表现,其中出现肾功能不全17例,心律失常8例。TLS组均发生细胞因子释放综合征(CRS),发生时间为BCMA靶向CAR-T细胞输注后1.0(1.0,6.5)d,其中3~4级CRS 13例。TLS组治疗前血肌酐、血尿酸较非TLS组高,3~4级CRS患者的比例也高于非TLS组(P<0.01或P<0.05)。Logistic回归分析结果显示,高血肌酐水平(OR=1.015,P<0.01)和严重CRS(OR=9.371,P<0.01)是TLS发生的独立危险因素。结论:接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗的复发/难治MM患者具有较高的TLS发生率,高血肌酐水平和严重CRS是TLS的主要危险因素,临床可通过降低血肌酐、控制CRS严重程度预防TLS的发生。

38. BCMA 靶向的嵌合抗原受体 T 细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤患者并发噬血细胞综合征临床观察
祖成,王柯馨,张棋琦,胡永仙,黄河
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 160-166.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0039
摘要   HTML PDF(pc) (2558KB)(10)   

目的: 研究以B细胞成熟抗原(BCMA)为靶点的嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤(MM)后并发噬血细胞综合征(carHLH)患者的临床特点和治疗方案。 方法: 回顾性分析2018年7月至2021年12月浙江大学医学院附属第一医院BCMA靶向的CAR-T细胞治疗Ⅰ期单中心临床试验(注册号:ChiCTR1800017404)中的99例复发/难治MM患者(包括3例浆细胞白血病患者)的临床资料。收集carHLH组和非carHLH组的临床资料,比较两组临床特点、疗效、CAR-T细胞扩增特点、血清细胞因子水平等差异,并总结carHLH患者的治疗方案及转归。 结果: 99例患者中,发生carHLH20例,carHLH发生率为20.20%,carHLH发生的中位时间为细胞因子释放综合征(CRS)后的第7天(第0~19天),集中发生于CRS后第5~10天。与非carHLH患者比较,carHLH患者中男性患者比例、CAR-T细胞治疗前骨髓浆细胞比例、治疗期间发生3~4级CRS的患者比例均更高(均 P <0.05);CAR-T细胞扩增高峰更高( P <0.01);血清细胞因子白介素(IL)-6、IL-10和γ干扰素水平更高(均 P <0.01);国际标准化比值和D-二聚体峰值更高,纤维蛋白原谷值更低(均 P <0.01)。20例发生carHLH的患者中,单独使用托珠单抗治疗 7例, 单独使用糖皮质激素治疗5例,同时使用托珠单抗和糖皮质激素治疗6例,均好转。MM客观缓解率17例接受疗效评估的carHLH患者为100.00%,78例接受疗效评估的非carHLH患者为94.87%( P >0.05)。 结论: 接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗的MM患者carHLH发生率较高,治疗前骨髓浆细胞比例越大越容易发生carHLH,且治疗后CAR-T细胞扩增程度及细胞因子水平与carHLH发生密切相关。并发carHLH者在接受以托珠单抗和糖皮质激素为主的治疗后疗效大多较好。

39. 人类免疫缺陷病毒感染早期启动抗逆转录病毒治疗的意义
邵玥明,荀静娜,陈军,卢洪洲
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 373-379.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0052
摘要   HTML PDF(pc) (2031KB)(15)   

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者如在感染早期未及时诊断和治疗,HIV将在体内持续复制,损害免疫系统。目前,越来越多的指南建议HIV感染者应尽早启动抗逆转录病毒治疗(ART),尤其是急性HIV感染者。早发现并在感染早期开始ART可以限制病毒储存库的规模,改善免疫细胞功能。从社会层面而言,感染早期的患者通过启动ART达到病毒抑制状态,可以减少HIV的传播机会,降低获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的发病率,进而减少与AIDS相关的卫生支出。但HIV感染早期诊断及治疗存在个人因素和社会因素等方面的问题,阻碍了早期治疗的实施和开展。尽早启动ART,联合其他治疗策略,有可能真正实现功能性治愈。

40. 母亲孕期空气污染物混合暴露对子代先天性心脏病的联合作用
曲艳吉,周芯俪,刘小清,王晰朦,杨博逸,陈功博,郭玉明,聂志强,欧艳秋,高向民,吴勇,董光辉,庄建,陈寄梅
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 326-333.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0073
摘要   HTML PDF(pc) (2411KB)(16)   

目的:探索母亲孕期空气污染物中可入肺颗粒物(PM1)、细颗粒物(PM2.5)、可吸入颗粒物(PM10)和二氧化氮(NO2)混合暴露对子代先天性心脏病发生风险的影响,并估计上述几种污染物的作用权重。方法:纳入广东省先天性心脏病防治登记网(GRCHD)2007—2016年登记的来自21个地市、40家医疗机构的6038例先天性心脏病患儿(病例组)及5227名健康对照儿童(对照组)。采用logistic回归模型评估母亲暴露于单个空气污染物对子代先天性心脏病发生的影响,采用spearman相关系数分析各种污染物之间的相关性。并采用Quantile g-computation评估空气污染物混合暴露对先天性心脏病发生的联合效应及各种污染物的权重。结果:病例组PM1、PM2.5、PM10和NO2的暴露浓度显著高于对照组(均P<0.01)。PM1、PM2.5、PM10、NO2之间的相关系数均大于0.80。母亲孕期PM1、PM2.5、PM10和NO2暴露均与子代先天性心脏病发生风险显著升高有关。当这些紧密相关的污染物混合暴露时,先天性心脏病的发生风险较其独立暴露时更高。混合暴露物与先天性心脏病风险之间呈单调递增关系,混合暴露每升高一个分位数,先天性心脏病的发生风险增加47%(OR=1.47,95%CI:1.34~1.61)。母亲孕早期空气污染物混合暴露对先天性心脏病发生的影响最大,但孕早、中、晚期任一时间段的暴露效应均不及整个孕期的混合暴露效应强。混合暴露中PM10的作用权重最大(81.3%)。结论:母亲孕期空气污染物混合暴露会增加子代先天性心脏病的发生风险,且较各污染物独立暴露时效应更强。PM10在混合暴露中的作用权重最大。

41. 31例新生儿筛查阴性的先天性甲状腺功能减退症患儿临床特点及转归
谢婷,谭敏沂,蒋翔,冯瑜妤,陈倩瑜,梅慧芬,蔡雁英,邹红梅,黄永兰
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 314-320.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0213
摘要   HTML PDF(pc) (2183KB)(5)   

目的:探讨新生儿筛查阴性的先天性甲状腺功能减退症(CH)患儿的临床特点及转归。方法:回顾性分析2015年2月至2022年2月广州市妇女儿童医疗中心确诊的31例筛查阴性CH患儿的临床、实验室资料,其中17例进行了全外显子组高通量测序基因分析。结果:31例CH患儿中,早产儿19例(61.3%),足月儿12例(38.7%),胎龄36(26~40)周,出生体重2.35(0.75~3.70)kg,诊断年龄20?d(7?d~4岁),初筛干血斑促甲状腺素4.18(0.34~8.97)mU/L。同性别双胎儿9例(29.0%),有甲状腺功能减退家族史4例(12.9%)。首发症状为体重增长缓慢11例(35.5%),黄疸消退延迟7例(22.6%),矮小症、腹胀伴脐疝、胎儿水肿、甲状腺肿各1例(3.2%)。17例患儿全外显子组测序结果显示,10例检出DUOX2基因突变(携带双位点突变6例,携带单位点突变4例),其中3例伴甲状腺功能减退家族史。22例进行了诊断再评估,其中17例(77.3%)为暂时性CH,5例(22.7%)为永久性CH。10例DUOX2基因突变患儿中,6例为暂时性CH,1例为永久性CH,3例(均为3岁以下)仍在治疗中。结论:CH筛查假阴性多见于早产、低出生体重、同性别双胎、有甲状腺功能减退家族史患儿,DUOX2基因突变是常见的分子生物学发病基础,多数患儿为暂时性CH。对不明原因生长缓慢、黄疸消退延迟患儿应及时进行甲状腺功能评估,以便早期诊断。

42. CD19 靶向的嵌合抗原受体 T 细胞治疗急性 B 淋巴细胞白血病伴髓外复发患者的疗效和安全性
黄荦,张明明,魏国庆,赵厚力,胡永仙,黄河
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 151-159.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0036
摘要   HTML PDF(pc) (8367KB)(6)   

目的: 评估CD19靶向的嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)伴髓外复发患者的疗效和安全性。 方法: 回顾性收集2016年1月至2021年10月在浙江大学医学院附属第一医院接受CD19靶向的CAR-T细胞治疗的 15例 B-ALL伴髓外复发患者的资料。采用Kaplan?Meier分析法评估患者的总存活率和无白血病存活率,观察不同部位的髓外病灶对CD19靶向的CAR-T细胞治疗的反应,并对CD19靶向的CAR-T细胞治疗期间细胞因子释放综合征(CRS)、血液学毒性、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)等不良反应进行统计分析。 结果: 15例患者中位随访时间为7(3~71)个月,最佳疗效为完全缓解11例(73.3%),中位完全缓解持续时间为6(2~27)个月;部分缓解3例(20.0%);疾病进展1例(6.7%)。CD19靶向的CAR-T细胞治疗总反应率达93.3%(14/15),随访终点总存活率为80.0%(12/15)。15例患者累计复发率和复发病死率分别为40.0%(6/15)和20.0%(3/15),目前9例(60.0%)患者无病生存。15例患者中,13例(86.7%)发生CRS,其中1~2级 7例, 3级6例;1例(6.7%)出现可逆性ICANS;15例(100.0%)出现B细胞发育不全; 12例 (80.0%)发生严重血液学不良反应;2例(13.3%)出现肝功能异常;1例(6.7%)出现肾功能异常;4例(26.7%)发生感染。上述不良反应均控制良好。 结论: CD19靶向的CAR-T细胞治疗复发/难治B-ALL伴髓外复发患者疗效明确,不良反应控制良好。

43. 串联质谱法筛查新生儿溶酶体贮积症酶活性切值的建立
李改杰,田丽萍,郭元芳,李育霖,孙萌,邹卉
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 321-325.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0095
摘要   HTML PDF(pc) (2151KB)(8)   

目的:建立串联质谱法检测6种溶酶体贮积症(LSD)相关酶活性切值的计算方法。方法:采用串联质谱法对26?689名新生儿及7例临床确诊患儿进行6种LSD(糖原贮积症Ⅱ型、法布里病、黏多糖贮积症Ⅰ型、克拉伯病、尼曼-皮克病A/B和戈谢病)相关酶活性检测,将每批次酸性β葡糖脑苷脂酶、酸性鞘磷脂酶、β半乳糖脑苷脂、α-L-艾杜糖苷酸酶、酸性α葡糖苷酶活性中位数的20%以及α半乳糖苷酶活性中位数的30%作为切值。对酶活性结果小于切值70%的标本进行基因诊断。结果:7例临床确诊患儿的酶活性均低于相应切值,提示本研究建立的切值计算方法有效。26?689名新生儿筛查LSD可疑阳性142例(0.53%),其中β半乳糖脑苷脂缺乏25例、α-L-艾杜糖苷酸酶缺乏1例、α半乳糖苷酶缺乏19例、酸性α葡糖苷酶缺乏97例。确诊LSD患儿8例,其中糖原贮积症Ⅱ型3例、克拉伯病3例、法布里病2例,阳性预测值约为5.6%。6种LSD酶活性切值在3—8月份时均呈下降趋势,在9—12月份时均呈上升趋势,不同月份之间差异有统计学意义(P<0.05)。结论:本研究建立的串联质谱法筛查LSD相关酶活性切值计算方法有效,其中温度、湿度等因素可影响酶活性。

44. 云南地区永久性先天性甲状腺功能减退症患儿基因突变分析
龚彦菱,章印红,刘凡,朱宝生,周笑颜,镡颖,李苏云,李利
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 306-313.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0199
摘要   HTML PDF(pc) (2239KB)(1)   

目的:分析云南地区永久性先天性甲状腺功能减退症(CH)患儿的基因突变及其临床表型特点。方法:回顾性分析2016年1月至2019年1月经云南省第一人民医院诊治的40例CH患儿的临床资料,所有患儿随访至3岁,分别在患儿1、2和3岁时行格塞尔发育量表评分,评估患儿发育状况和预后。采用高通量测序检测27个已知的CH相关基因,分析基因型和临床表型之间的关系。结果:40例患儿中23例检出相关基因突变,突变检出率为57.5%;共检出8个基因的32种突变类型,前三位突变基因为DUOX2TPOTSHR,突变频率分别为65.9%(29/44)、11.4%(5/44)和9.1%(4/44);17例检出DUOX2基因突变患儿存在17种突变类型,其中p.K530*突变频次最高,占比20.7%(6/29);DUOX2杂合突变与复合杂合突变患儿的体格发育和智力发育评估差异无统计学意义(P>0.05),患儿随访至3岁均不能停药,表现为永久性CH。携带其他基因突变患儿的体格和智力发育评估也在正常范围。结论:云南地区永久性CH患儿DUOX2TPOTSHR基因突变检出率较高,基因突变类型与CH患儿预后无明显相关性。

45. 肠和肾血氧饱和度能较好预测小儿先天性心脏病术后急性肾损伤
柳立平,张明杰,陈曦,王丽平,徐卓明
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 334-340.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0069
摘要   HTML PDF(pc) (2971KB)(12)   

目的:研究脑、肠、肾区域血氧饱和度(rSO2)预测小儿先天性心脏病术后急性肾损伤(AKI)发生的价值。方法:选择2020年1—12月在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心进行体外循环先天性心脏病纠治术、体重大于2.5?kg且年龄在1岁及以下的患儿57例。采用近红外光谱连续监测患儿术后48?h内脑、肠、肾rSO2。比较AKI组与非AKI组,以及发生与未发生2级及以上AKI患儿脑、肠、肾rSO2的变化差异,并采用ROC曲线分析肠、肾rSO2对术后发生AKI及严重程度的预测价值。结果:57例患儿中,38例(66.7%)发生AKI,其中AKI 1级18例(47.4%),AKI 2级9例(23.7%),AKI 3级11例(28.9%),AKI总发生率约为66.7%。AKI组与非AKI组脑rSO2的变化差异无统计学意义(F=0.012,P>0.05),但AKI组肠rSO2和肾rSO2明显低于非AKI组(F=5.017和5.003,均P<0.05)。发生与未发生2级及以上AKI患儿脑rSO2的变化差异无统计学意义(F=0.311,P>0.05),但发生2级及以上AKI患儿肠rSO2和肾rSO2均低于未发生2级及以上AKI患儿(F=6.431和14.139,均P<0.05)。对术后AKI的预测效能进行分析发现,24?h内肠rSO2的诊断效能较好,其中术后3?h肠rSO2诊断AKI的曲线下面积(AUC)为0.823,以术后3?h肠rSO2低于85%预测AKI的敏感度为66.7%、特异度为89.5%;24~48?h肾rSO2的诊断效能较好,其中术后31?h肾rSO2诊断AKI的AUC为0.918,以术后31?h肾rSO2低于84%预测AKI的敏感度为72.2%、特异度为84.2%。对术后发生2级及以上AKI的预测效能进行分析发现,24?h内肠rSO2的诊断效能较好,其中术后3?h肠rSO2诊断2级及以上AKI的AUC为0.829,以术后3?h肠rSO2低于84%预测2级及以上AKI的敏感度为62.2%、特异度为90.0%;24~48?h肾rSO2的诊断效能较好,其中术后34?h肾rSO2诊断2级及以上AKI的AUC为0.826,以术后34?h肾rSO2低于71%预测2级及以上AKI的敏感度为91.9%、特异度为55.0%。结论:肠、肾rSO2不仅对术后AKI发生有较好的预测作用,同时对AKI的严重程度也有较好的预测效能。

46. 嵌合抗原受体T细胞治疗复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的长期疗效
付珊,胡永仙,黄河
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (2): 167-174.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0049
摘要   HTML PDF(pc) (5075KB)(14)   

目的:评价嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的长期疗效。方法:收集2016年6月至2020年6月在浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心应用CAR-T细胞治疗的27例复发/难治B-NHL患者的资料,随访日期截至2022年2月1日。运用Kaplan-Meier生存分析评估患者总存活率和无进展存活率,并统计相关不良反应。结果:27例患者中位随访时间为32(1,56)个月,CAR-T细胞治疗总反应率为85.2%(23/27),完全缓解率为63.0%(17/27),部分缓解率为22.2%(6/27)。患者3年总存活率为(50.0±10.1)%,无进展存活率为(44.4±9.6)%。CAR-T细胞治疗后获完全缓解患者的总存活率和无进展存活率均优于未获完全缓解患者[总存活率分别为(66.9±12.7)%和(20.0±12.6)%,P=0.01;无进展存活率分别为(64.7±11.6)%和(10.0±9.5)%,P<0.01]。CD19单靶点和CD19/CD22双靶点的CAR-T细胞治疗患者总存活率和无进展存活率差异无统计学意义(均P>0.05)。92.6%(25/27)的患者发生细胞因子释放综合征;88.9%(24/27)的患者治疗期间发生Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制;其他不良反应包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征、乙型肝炎病毒激活以及肺部或胃肠道感染等。未观察到远期不良反应发生。结论:CAR-T细胞治疗是复发/难治B-NHL患者的有效治疗方案,不良反应可控。CAR-T细胞治疗后获得完全缓解及随访至1年时处于存活状态的患者可能有更好的长期存活率。

47. 高原环境对格列喹酮药代动力学参数的影响
黄隆基,张晓静,罗林,牟宏芳,李文斌,王荣
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (4): 389-396.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0129
摘要   HTML PDF(pc) (1349KB)(8)   

目的:探讨高原低氧环境对格列喹酮体内药代动力学参数的影响。 方法:将12只Wistar雄性大鼠随机分为平原组与高原组,分别灌胃给予 6.3?mg/kg格列喹酮后采集血样。采用超快速液相色谱-串联质谱(UFLC-MS/MS)法测定大鼠血浆中格列喹酮浓度,并采用蛋白质印迹法测定大鼠肝组织中CYP2C9的表达。 结果:与平原组比较,高原组格列喹酮体内达峰血药浓度增加,吸收速率常数减小,消除速率常数增大,吸收半衰期延长,消除半衰期缩短,平均滞留时间缩短,表观分布容积减小(均 P<0.05)。蛋白质印迹法结果显示,高原组肝组织中代谢酶CYP2C9表达显著上调,约为平原组的1.98倍(分别为4.18±0.06和2.13±0.06,t=11.57, P<0.01)。 结论:高原低氧环境下,大鼠体内格列喹酮吸收减少、代谢加快,可能与大鼠肝组织中CYP2C9酶表达上调有关。

48. 一站式腔内介入治疗髂静脉压迫综合征继发下肢深静脉血栓疗效观察
姜广伟,丁殿柱,张晓宇,牛帅,吕柏楠
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (3): 341-349.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0121
摘要   HTML PDF(pc) (5593KB)(13)   

目的:探讨一站式腔内介入治疗髂静脉压迫综合征(IVCS)继发下肢深静脉血栓(DVT)临床效果及安全性。方法:回顾性分析2018年1月至2021年12月于河北省人民医院血管外科因左侧IVCS继发DVT入院治疗的26例患者的资料,均采用超声引导下膝下深静脉穿刺、Angiojet导管吸栓、髂静脉球囊扩张及支架植入、同期滤器取出的一站式腔内介入治疗,记录手术时间和导管吸栓时间;观察手术前后左下肢深静脉通畅度评分、健患肢膝上15?cm和膝下10?cm周径差,以及手术前后1?d血红蛋白量、肌酐、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、间接胆红素水平变化。通过随访,评价血栓后综合征发生率及髂静脉支架通畅情况。结果:26例患者均成功实施一站式腔内介入治疗,手术时间为(171±35)min,吸栓时间为(263±89)s。与手术治疗前相比,手术治疗后静脉通畅度评分、健患肢膝上及膝下周径差均减小(均P<0.01);血红蛋白量减少,肌酐、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素及间接胆红素水平均上升(均P<0.01)。患者随访时间为1~12个月,其中1例患者7个月后出现支架内血栓形成,经保守治疗后症状改善;1例患者存在支架内附壁血栓形成,支架内血流无影响;其余患者均支架通畅。所有患者随访期间未见血栓后综合征。结论:一站式腔内介入治疗IVCS合并左下肢DVT安全可行,治疗过程中须关注导管吸栓所致的肝肾功能指标的变化,及时给予相应干预,避免相关并发症发生。

49. FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病患者研究进展
袁伟,张世忠,主鸿鹄
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (4): 507-514.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2022-0090
摘要   HTML PDF(pc) (533KB)(2)   

急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性的恶性血液肿瘤,其中伴 FLT3基因突变患者复发率较高、预后较差,因此 FLT3成为AML治疗的重要靶点。近年来,先后有第一代、第二代共8个FLT3抑制剂注册临床试验,其中可用于AML患者治疗的有米哚妥林、吉瑞替尼和奎扎替尼三种药物。FLT3抑制剂通过与标准化疗药物联用进一步提高疾病缓解率,在后续的维持治疗中,FLT3抑制剂同样可以降低患者的疾病复发率,改善患者整体预后。部分患者可出现因骨髓微环境导致的原发性耐药或用药后并发其他突变所致的继发性耐药。FLT3抑制剂与其他化疗药物联用可以减少耐药的发生。本文对常见FLT3抑制剂治疗AML患者的研究进展进行综述,以期为临床提供参考。

50. T淋巴细胞体外发育方法的研究进展
李芸,陈新
浙江大学学报(医学版)    2022, 51 (4): 491-499.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0369
摘要   HTML PDF(pc) (537KB)(15)   

T淋巴细胞(简称T细胞)在细胞过继免疫治疗(ACT)中发挥重要作用,利用T细胞体外发育方法可获得来源稳定且获取简便的T细胞,相比从自体或同种异体组织分离得到T细胞的传统方法更有优势。目前T细胞体外发育方法有胎儿胸腺器官培养、重组胸腺器官培养和Notch信号驱动的二维培养三种。其中胎儿胸腺器官培养操作简便,离体胸腺在体外培养即可支持T细胞分化发育至成熟,但完整的胸腺导致培养物维持时间有限、细胞收获困难;重组胸腺器官培养将各类胸腺基质细胞分散再重组构建三维培养环境,在体内外实验中均可支持T细胞成熟,但生物材料和三维环境导致培养物维持时间和细胞产量均受限;Notch信号驱动的二维培养采用人工呈递Notch信号通路配体来驱动T细胞分化发育,培养体系结构简单且稳定,但仅能支持T细胞发育至早期未成熟阶段。本文综述了上述培养方法的研究进展和不足之处,并讨论了T细胞体外发育未来发展的要求和方向,以助力ACT的推广和应用。