2020年1月14日，赵永超研究员团队在《细胞报告》（Cell Reports）发表题为“FBXW7 confers radiation survival by targeting p53 for degradation”的研究论文（https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.12.032），该研究揭示了泛素连接酶FBXW7通过泛素化降解p53调控肿瘤细胞放疗敏感性的新机制。
       抑癌蛋白p53是细胞内最重要的肿瘤抑制蛋白之一，在多种因素作用下，p53能被活化，诱导细胞发生周期阻滞、凋亡、衰老等，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。在生理条件下，MDM2等E3泛素连接酶降解p53蛋白，使p53蛋白保持在较低水平以维持正常的细胞功能。当发生DNA损伤时，MDM2与p53蛋白的结合减弱，p53蛋白的降解受到抑制而发生累积；活化的p53通过转录调控一系列蛋白的表达引起细胞周期阻滞，为DNA损伤修复提供时间。DNA损伤修复完成后，累积的p53蛋白必须被清除才能使细胞恢复正常的细胞周期进程。
       研究人员通过系统的分子生化实验发现，p53是SCFFBXW7 E3泛素连接酶新的生理底物：DNA损伤激活共济失调毛细血管扩张突变基因（ATM），活化的ATM磷酸化位于p53蛋白氨基端的保守FBXW7降解结合位点（31VLpSPLPpS37），一方面分开p53与MDM2的结合，从而稳定p53，引起细胞周期阻滞；另一方面，促进FBXW7与p53的结合，从而启动p53的泛素化降解，最终促使活化的p53恢复到正常水平。生物学功能上，敲减FBXW7通过稳定p53蛋白，引发细胞周期G2/M阻滞和细胞凋亡，从而增强肿瘤细胞的放疗敏感性和依托泊苷的化疗敏感性。孙毅教授团队曾提出FBXW7通过K63链泛素化修饰活化XRCC4，增强非同源末端连接（NHEJ）修复，从而导致放疗耐受（Molecular Cell， 2016,61:419433）。本研究进一步丰富了FBXW7调控放疗敏感性的分子生物学机制。
       另外，FBXW7被认为是一个经典的抑癌蛋白，其已知的降解底物如cMyc、Notch、周期蛋白E等多为原癌蛋白，而本研究发现FBXW7新底物p53为经典的抑癌蛋白，增加了FBXW7调控的底物复杂性。FBXW7不仅可以降解野生型p53，也可以降解突变型p53。在多种人类肿瘤中，p53突变和MYC蛋白高表达往往同时发生，因此，通过激活FBXW7能同时使两者降解，可能提供新的肿瘤治疗策略。
       崔丹蕊博士和熊秀芳副教授为该文共同第一作者。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和浙江省自然科学基金资助。