浙江大学医学院杨帆研究员团队基于瞬时受体电位通道香草酸受体1（TRPV1）的高分辨率三维结构，计算设计了靶向该通道的多肽正向变构调节剂，其通过调控TRPV1通道的配体激活在实验动物中发挥镇痛效果。相关成果以“De novo design of peptidic positive allosteric modulators targeting TRPV1 with analgesic effects”为题于2021年7月11日发表在《先进科学》(Advanced Science) 杂志(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202101716)。

TRPV1离子通道与痛觉感受密切相关。TRPV1是一个钙依赖性脱敏的阳离子通道，而其脱敏与TRPV1胞内的锚蛋白重复序列区（ARD）相关。研究人员首先以特定结构域ARD为靶标，采用“热点中心”策略，计算设计了几十个可能与ARD结合的候选多肽；然后通过Rosetta软件包的从头预测，检查候选多肽是否能如最初设计那样折叠，得到了数个再折叠性能较好的候选多肽。在大肠杆菌中表达这些候选多肽后，研究人员在多层面开展了对候选多肽分子的功能验证：在蛋白水平验证调控分子与瞬时受体电位通道上目的结构域的相互作用；在细胞水平验证了调控分子与TRPV1通道的结合和设计分子对TRPV1通道功能的正向调控；在大鼠热痛模型中评价镇痛活性。

徐丽臻、张恒博士研究生为该论文第一作者。研究得到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和阿里云等支持。