在我们的大脑中，有一种快乐神经递质——5-羟色胺（5-HT），它帮助我们感受愉悦、放松和自信，让我们产生满足感和幸福感。5-HT含量下降时，我们会感觉焦虑、沮丧，甚至产生抑郁症。5-HT的大部分生理功能是由细胞膜上的G蛋白偶联受体介导的，在人体中，有12种5-HTG蛋白偶联受体，这些受体是治疗精神分裂症、抑郁症、偏头痛等疾病的重要药物靶标。

目前，关于5-HT家族受体的功能机制研究还存在三大科学问题亟待攻克：第一，5-HT受体与其他膜受体一样受到细胞膜上的磷脂和胆固醇的调节，但是目前还尚不清楚这些分子是如何调节它们的生理功能的；第二，很多5-HT受体都存在组成性激活，即没有激动剂结合时依然存在一定活性，但这种激活机制未知；第三，作为多种药物的靶点，5-HT受体

与不同药物结合的分子机制仍未知。

2021 年3 月24 日，浙江大学张岩研究员团队联合中国科学院上海药物研究所徐华强/蒋轶研究员团队共同在《自然》（Nature） 杂志上发表了最新研究成果“Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors”（https://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03376-8）， 这项成果解析了三个不同种类的5-HT受体的五个结构，回答了如上三个科学问题。

研究人员采用单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了共5个近原子分辨率的5-HT受体与Gi蛋白（抑制型G蛋白）的复合物结构（2.9~3.1埃）：分别是未结合配体状态下的5-HT1A受体结构、结合内源性小分子配体5-HT的5-HT1A受体结构、结合药物阿立哌唑的5-HT1A受体结构、结合5-HT的5-HT1D 受体结构以及结合选择性小分子激动剂BRL-54443的5-HT1E受体结构。结合基于结构的功能分析，研究结果首次阐述了PtdIns4P和胆固醇分子在5-HT受体的配体识别和G蛋白偶联中的关键作用，并揭示了5-HT受体的组成性激活机制，以及包括抗精神分裂治疗药物阿立哌唑在内的配体选择性识别5-HT受体亚型的分子机制。

张会冰博士研究生、毛春友博士、徐沛雨博士研究生、黄思婕博士研究生、程曦副研究员等为本文第一作者。研究工作获得国家重点研发计划、国家优秀青年科学基金、浙江省杰出青年科学基金和中央高校基本科研业务费等资助。