揭示黏附类受体GPR97 感知糖皮质激素并激活Go 的结构机制

2021 年1 月6 日，张岩教授团队联合山东大学孙金鹏教授团队、中国科学院上海药物研究所徐华强研究员团队在《自然》（Nature）发表了题为“Structures of the glucocorticoid-bound adhesion receptor GPR97-Go complex”的研究论文（https://doi.org/10.1038/s41586-020-03083-w）。该研究首次鉴定并解析了糖皮质激素与其膜受体GPR97 结合的复合物高分辨率电镜结构，同时也首次解析黏附类GPCR 与G 蛋白复合物的结构。

电镜结构分析表明，与其它已解析的GPCR 结构相比，黏附类受体GPR97 的七次跨膜螺旋呈现独特的空间分布，其螺旋的长度与其它受体也有很大的差别。前期研究表明，黏附类GPCR 的GAIN 结构域和七次跨膜结构域在激活GPCR 的过程中是作为一个联合的整体来发挥作用的。但出乎意料的是，研究人员在结构中发现糖皮质激素结合到了GPR97 七次跨膜核心中，通过疏水作用力和氢键与呈椭球形的受体口袋结合。此外由于没有A 类GPCR 家族受体保守的PIF、DRY 和NPxxY motif, GPR97 呈现独特的激活机制。研究人员通过冷冻电镜密度图发现在Gαo-α5 螺旋的C351位点存在棕榈酰化修饰，这是目前首次在GPCR-Gi/o 复合物结构中发现此修饰。目前学术界普遍认为C351 位点的翻译后修饰会导致Gi/o 信号通路的功能丧失。而功能研究表明，Gα C351 位棕榈酰化修饰对黏附受体GPR97 的G 蛋白偶联及其下游信号转导起到促进作用，颠覆了目前的认知，是对Gi/o 信号通路精细调控的重要补充。

揭示激活态多巴胺受体D1R、D2R、D3R 配体和G 蛋白选择性的机制

2021 年2 月5 日和2 月18 日，《分子细胞》（Molecular Cell）和《细胞》（Cell）分别在线发表了张岩教授团队与中国科学院上海药物研究所徐华强教授团队等合作研究成果“Structures of the human dopamine D3 receptor-Gicomplexes”（https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.003）和“Structural insights into the human D1 and D2 dopamine receptor signaling complexes”（https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.027）。

研究人员应用冷冻电镜技术首次解析了帕金森病治疗药物多巴胺受体泛激动剂apomorphine、D1R/ D5R 选择性全激动剂SKF81297 以及G 蛋白信号偏好性D1R/D5R 选择性部分激动剂SKF83959 激活下D1R 和下游Gs 蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构，分辨率为2.9～3.0 Å；同时解析了帕金森病治疗药物bromocriptine 激活下D2R 和Gi 复合物在2.8 Å 分辨率下的冷冻电镜结构；首次解析了D3R 分别与帕金森病治疗药物普拉克索和小分子激动剂PD128907 以及抑制型Gi 蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构，分辨率分别为3.0 Å 和2.7 Å。

该研究揭示了D1R、D2R 和D3R 配体结合口袋的拓扑结构特性、受体激活机制、激动剂选择性识别并激活D1R、D2R 和D3R 的分子机制、D1R 的G 蛋白偏好性激活决定因素以及D1R 和D2R、D3R 和D2R 在G 蛋白选择性差异的结构基础等重要生物学问题，为开发以D1R、D2R 和D3R 为靶标的选择性药物以及更为安全的抗神经精神疾病类药物提供了重要的结构和理论基础。