2021 年1 月4 日，《核酸研究》（Nucleic Acids Research）在线发表了管敏鑫教授团队有关线粒体tRNA 反密码子环37 位修饰缺陷导致母系遗传性耳聋的最新研究成果“A deafness-associated tRNA mutation caused pleiotropic effects on the m1G37 modification, processing, stability and aminoacylation of tRNAIle and mitochondrial translation”（https://doi.org/10.1093/nar/gkaa1225）。该研究对核酸修饰异常引发的线粒体tRNA 结构和功能变化导致听力损伤的机制提出了新的见解，为耳聋的致病机制研究提供了新的视角。

研究人员对中国汉族2651 例耳聋患者及574 名健康志愿者进行线粒体基因测序分析，鉴定了位于线粒体tRNAIle反密码子环37的m.4295A>G 突变。该家系呈现明显的母系遗传模式，14 名母系成员中9 名表现出不同程度的听力损伤，发病年龄为23～50 岁，未发现其他临床表现。序列分析表明，母系成员中m.4295A>G 突变均为同质性突变。研究人员发现，m.4295A>G 突变引入了新的m1G37 修饰，改变了原有的t6A37 修饰，并导致tRNAIle 反密码子环的构象变化。该突变影响了核糖核酸酶P 催化线粒体tRNAIle 前体5′ 末端的加工效率，并导致tRNAIle 稳态水平和氨基酰化水平明显下降。tRNA 结构和功能障碍导致的蛋白质合成受阻引起线粒体内蛋白稳态失衡，呼吸链复合体氧化磷酸化活性降低，氧耗速率下降，线粒体ATP 合成减少，线粒体膜电位降低，活性氧水平增加及细胞凋亡水平增高。内耳的毛细胞能量代谢水平需求较高，且毛细胞对内环境离子的稳定比较敏感，m.4295A>G 突变导致的线粒体供能不足和活性氧增加加剧了内耳毛细胞损伤和凋亡，影响内耳功能，最终引发耳聋。

孟飞龙博士和周觅博士为论文第一作者。研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、浙江省自然科学基金和浙江省重点研发计划等资助。