最近研究表明，磷酸甘油酸激酶1（PGK1）与肿瘤的发生和发展密切相关。PGK1在多个位点上发生磷酸化和乙酰化，在特定条件下会发生线粒体和细胞核的易位，直接或间接地增强糖酵解活性，促进肿瘤细胞的增殖。2020年1月7日，易文教授团队在《自然通讯》（Nature Communications）在线发表了题为“OGlcNAcylation of PGK1 coordinates glycolysis and TCA cycle to promote tumor growth”的研究论文(https://www.nature.com/articles/s41467019136018)，揭示了PGK1在蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行糖基化修饰（OGlcNAc）中的功能：一方面，糖基化修饰可上调PGK1的代谢酶活性，增强糖酵解作用；另一方面，糖基化修饰可诱导PGK1发生线粒体易位，进而抑制三羧酸循环代谢。这两种功能的叠加能增强肿瘤细胞的瓦尔堡效应，从而促进肿瘤的生长。
       研究人员发现，敲低PGK1基因后，结肠癌细胞的糖酵解能力被削弱，进而导致细胞增殖和成瘤能力也受到抑制，说明PGK1对结肠肿瘤发生的必要性。之后他们通过化学生物学手段证实PGK1能够在蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行糖基化修饰；通过高分辨质谱结合点突变的生化方法鉴定出PGK1上关键的糖修饰位点T255，并证实该位点的糖基化能显著增强PGK1的代谢酶活性。同时，研究者发现，T255位点的糖基化也能诱导PGK1发生线粒体易位，PGK1在线粒体中并发挥蛋白激酶作用，对丙酮酸脱氢酶激酶（PDHK）进行磷酸化，进而抑制三羧酸循环;T255的糖基化与之前报道的S203磷酸化对PGK1发生线粒体易位的诱导作用相互独立，T255的糖基化能促进PGK1与线粒体膜蛋白TOM20的相互作用，而这种作用并不受到S203位点磷酸化的影响。靶向代谢组学实验也证实了PGK1糖基化促进糖酵解通路和丝氨酸代谢通路，而抑制三羧酸循环代谢。小鼠体内成瘤实验和临床样本分析也进一步验证了PGK1的糖基化修饰对结肠癌生长的促进作用。
       聂颢博士研究生是论文第一作者。研究工作得到国家自然科学基金和科技部重点研发计划的资助。