2019年5月31日，浙江大学孙毅教授团队在《美国科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）上在线发表题为“LSD1 destabilizes FBXW7 and abrogates FBXW7 functions independent of its demethylase activity”的研究论文（https://doi.org/10.1073/pnas.1902012116），揭示了赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）通过去甲基化酶活性非依赖性途径调控F框/WD40域蛋白7（FBXW7）稳定性和功能的分子机制。
       FBXW7是SCF E3泛素连接酶中负责底物识别特异性的亚基F框蛋白质，它通过识别底物上的结合位点与底物结合，由SCF E3连接酶进行泛素降解。LSD1是首个被鉴定的蛋白质去甲基化酶，它可以催化组蛋白H3K4/H3K9的去甲基化过程而作为基因转录活性的调控因子。研究人员发现LSD1是FBXW7的一个假底物。FBXW7可以通过经典的结合位点与LSD1特异性结合，然而二者的结合却并不催化LSD1的多泛素化降解。反过来，LSD1可通过打断FBXW7的二聚体形成而促进其自身泛素化，最终影响FBXW7的稳定性。重要的是，LSD1对FBXW7的这一调控过程，不依赖于其去甲基化酶活性，而依赖于LSD1与FBXW7之间的直接结合。
       该研究首先报道了LSD1之前未知的去甲基化酶活性之外的功能。LSD1作为FBXW7第一个被发现的假底物，可以反过来促进FBXW7的自身降解。而泛素化的FBXW7除了通过蛋白酶体途径降解外，还可以通过p62介导的自噬溶酶体途径降解。本文为LSD1相关抗肿瘤药物开发提供了一种新的思路：除靶向其去甲基化酶活性之外，开发能跟LSD1特异性结合的小分子化合物，有可能通过PROTAC技术将其降解，从而重新激活FBXW7，最终实现抗肿瘤效果。
       论文第一作者为博士研究生蓝辉银，孙毅教授为通信作者。研究得到国家重点研发计划、美国国家癌症研究所基因和国家自然科学基金支持。