成功解析新型冠状病毒SARS-CoV-2复制酶与瑞德西韦复合物结构

2020年6月26日，张岩研究员团队联合中国科学院上海药物研究所徐华强教授团队、许叶春教授团队以及中国医学科学院北京协和医院—清华大学张抒扬教授团队在《科学》(Science)发表论文”Structural basis for inhibition of the RNAdependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir”（http://science.sciencemag.org/content/368/6498/1499），率先在国际上成功解析了瑞德西韦（Remdesivir）与新型冠状病毒SARS-CoV-2复制机器RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的冷冻电镜三维空间结构，揭示了瑞德西韦抗病毒机制的结构基础，为靶向药物的后续研发提供了精确的三维空间结构信息。

高分辨率的SARS-CoV-2 RdRp-RNA-瑞德西韦复合物的电镜结构显示，三磷酸瑞德西韦最终以单磷酸形式共价结合到RNA引物链（模拟遗传信息经RdRp复制后的产物）3′端的+1位置，终止了RNA引物链的延伸，从而阻止了SARS-CoV-2遗传物质的复制。冷冻电镜密度图清晰展示了三磷酸瑞德西韦经过RdRp催化反应结合到RNA引物链后残留的焦磷酸根。

毛春友博士、沈丹丹硕士、沈庆亚博士，尹万超博士、苏海霞博士、栾晓东博士研究生为论文共同第一作者。研究获得国家自然科学基金等资助。

揭示胆汁酸受体配体识别和激活的独特机制

2020年7月22日，张岩研究员团队联合中国科学院上海药物研究所谢欣教授团队和山东大学于晓、孙金鹏教授团队在《自然》（Nature）杂志上发表论文“Structural basis of GPBAR activation and bile acid recognition”（https://www.nature.com/articles/s41586-020-2569-1）。

研究人员首次利用单颗粒冷冻电镜重构技术解析了胆汁酸受体GPBAR在合成配体P395以及胆汁酸类似物INT-777作用下与Gs蛋白三聚体形成的复合物的高分辨率结构，阐明了GPBAR非经典激活机制以及受体第三个胞内环在受体激活中的重要功能;明确了GPBAR对两亲性配体的识别机制，揭示了GPBAR识别多种胆汁酸的指纹图谱；鉴定了天然胆汁酸结合受体的别构位点，同时探究了不同配体介导受体下游信号偏向性的结构基础。该研究从分子层面阐明了胆汁酸受体GPBAR识别不同胆汁酸并偏向性激活下游通路的机制，有助于靶向该受体的新药研发，对肝肠轴信号转导机制和GPCR激活过程研究等都有广泛影响。

毛春友博士、明倩倩博士为论文共同第一作者。研究获得国家自然科学基金、国家科技部重点研发计划等资助。