2019年10月，于晓方教授团队在《自然·微生物学》（Nature Microbiology）发表题为“HIV2/SIV Vpx targets a novel functional domain of STING to selectively inhibit cGASSTINGmediated NFκB signalling”的论文(https://www.nature.com/articles/s4156401905854)，揭示了Vpx通过独立且互补的两种功能，促进病毒复制的新机制。

       1988年,于晓方教授首先发现并鉴定Vpx，随后揭示Vpx蛋白能够包装进入病毒颗粒，促进病毒在巨噬细胞中的复制。2011年,研究发现Vpx通过募集宿主的Cul4aDCAF1 E3泛素化连接酶，诱导抗病毒因子SAMHD1降解，从而促进病毒在巨噬细胞内复制。但是，SAMHD1蛋白水平下调对于HIV复制是一把双刃剑，细胞内源SAMHD1下调会导致DNA损伤，其产生的DNA片段通过cGASSTING信号通路激活细胞的天然免疫反应。Vpx能够在降解SAMHD1的情况下避免天然免疫激活，但其机制至今未知。于晓方教授团队最新研究证明，Vpx能够通过结合一个新的STING功能域从而选择性地拮抗cGASSTING诱导的免疫激活。

       STING作为细胞内多条信号通路的承接蛋白（adaptor），在天然免疫中发挥了重要作用。STING的激活剂——cGAMP由DNA模式识别受体cGAS（cyclic GMPAMP synthase）识别外源DNA后产生。cGAMP在细胞质内直接激活STING，或通过细胞间的通道传递及被病毒携带在细胞间传递后行使功能。cGAMP激活STING后，STING通过下游蛋白网络的级联反应最终调控IRF3和NFκB等细胞因子入核，激活一系列免疫应答相关基因的转录表达。研究人员发现，Vpx在人CD4+ T细胞和MDM细胞中能有效拮抗STING激活剂诱导的免疫相关基因的转录水平，同时也能抑制小鼠BMDC细胞成熟。该抑制通过特异性调控STING下游NFκB信号通路完成，对于IRF3信号通路并无影响。Vpx结合在STING激活NFκB信号通路的重要功能域上，抑制STING和通路下游关键蛋白的相互作用，最终影响NFκB（p65/p50）入核。同时，不结合STING的Vpx点突变也失去了拮抗功能。此外，研究人员在Jurkat CD4+ T细胞系中建立了病毒长期感染和逃避宿主免疫反应的模型。野生型病毒相比于Vpx缺失的病毒在感染Jurkat细胞后具有更好的复制能力，且产生的子代病毒具有更高的感染性。

       研究人员还发现，病毒蛋白Vpr与Vpx有协同互补作用。当Vpx和Vpr同时存在的情况下，NFκB通路的信号传输能力被进一步抑制。这也与猴子感染模型中Vpr或Vpx单独缺失的病毒仍具有一定的致病能力，但双双缺失的病毒完全丧失致病能力这一现象吻合。这些结果提示拮抗宿主天然免疫功能可能是诱发艾滋病的先决条件，为寻找新的抗HIV药物提供了靶点。

       HIV Vpx选择特异性调控NFκB却不影响IRF3的特性很可能对于病毒的慢性感染至关重要。NFкB通路作为宿主天然免疫系统中重要的激活途径，Vpx协助HIV特异性逃避NFкB通路介导的天然免疫应答这一概念的提出也将开辟HIV辅助蛋白拮抗宿主天然免疫应答的新方向，而其作用机制的揭示将为开发抗HIV药物提供全新的策略。

       苏家明、芮亚娟博士为论文第一作者。研究获得了国家科技重大专项和国家自然科学基金的资助。