2018年10月30日，浙江大学基础医学院免疫学研究所王迪教授团队在《免疫》（Immunity）上发表题为“Cholesterol homeostatic regulator SCAPSREBP2 integrates NLRP3 inflammasome activation and cholesterol biosynthetic signaling in macrophages”的研究论文（https://www.cell.com/immunity/fulltext/S10747613(18)303844?_returnURL）。研究发现在炎症发生过程中，重要的胆固醇感受器SCAPSREBP2复合物通过促进NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体的活化从而在巨噬细胞中将胆固醇合成通路与炎症信号紧密地联系在一起，共同促进了巨噬细胞的活化以及炎症的发生。
        NLRP3炎症小体是固有免疫重要调节分子，已有研究发现过量的胆固醇通过形成胆固醇晶体可以直接活化NLRP3炎症小体，从而促进动脉粥样硬化的病理发生。然而，巨噬细胞内的胆固醇代谢通路如何影响NLRP3炎症小体的活化进而调控炎症的发生尚不明确。通过一系列细胞生物学、生物化学以及高分辨率显微镜等研究手段，结合构建实验动物疾病模型，研究人员发现在NLRP3炎症小体的活化过程中伴随着胆固醇合成调控元件SCAPSREBP2从内质网到高尔基体的转位以及SREBP2的切割成熟。更重要的是,抑制这种SCAPSREBP2的细胞内转位或直接敲除SCAP或SREBP2可以抑制NLRP3炎症小体活化，相反外源胆固醇的剥夺以及利用他汀类（statins）药物抑制胆固醇从头合成则可以通过活化SCAPSREBP2从而增强NLRP3炎症小体的活化。进一步的机制研究发现，转运蛋白SCAP通过与SREBP2和NLRP3形成三聚体从而直接将SREBP2的切割成熟与NLRP3炎症小体的活化整合在一起。两条通路的分叉点在于高尔基体上的蛋白酶S1P介导的第一次切割可以释放NLRP3使其进一步转位到线粒体附近进而活化，而SREBP2则需要S1P和S2P介导的两次切割才能使成熟从而介导胆固醇合成基因的表达。研究人员推测：巨噬细胞可能通过感知外界危险的严重程度从而确定死亡是否作为其对抗外部威胁的必要选择；如果炎症因子足以解除外部威胁，那么胆固醇合成升高可能通过维持生物膜的完整性进而促进巨噬细胞的存活。而实验证据也显示生理浓度的胆固醇不但不会激活NLRP3的活化，反而通过抑制SCAPSREBP2的细胞内转位而强力地抑制了其活性的发挥，这也提示生理性的胆固醇其实对于控制免疫反应的过度活化起着重要的调控作用。
        郭传生博士、池哲勖和蒋丹露博士研究生为论文共同第一作者。研究得到国家自然科学基金资助。