浙江大学学报(工学版)

浙江大学学报(工学版), 2025, 59(8): 1590-1597 doi: 10.3785/j.issn.1008-973X.2025.08.005

机械工程、能源工程

基于柔性印刷微电极阵列的心肌场电位与传导监测

方灏航,, 刘玲玲, 江阿灿, 许丰, 张长瑞, 金航, 高强, 林彬, 陈松月,, 孙道恒

1. 厦门大学 萨本栋微米纳米科学技术研究院，福建 厦门 361102

2. 广东省人民医院，广东 广州 510080

3. 广东源心再生医学有限公司，广东 佛山 528231

Myocardial field potential and conduction monitoring based on flexible printed microelectrode array

FANG Haohang,, LIU Lingling, JIANG Acan, XU Feng, ZHANG Changrui, JIN Hang, GAO Qiang, LIN Bin, CHEN Songyue,, SUN Daoheng

1. Pen-Tung Sah Institute of Micro-Nano Science and Technology, Xiamen University, Xiamen 361102, China

2. Guangdong Provincial People’s Hospital, Guangzhou 510080, China

3. Guangdong Beating Origin Regenerative Medicine Limited Company, Foshan 528231, China

通讯作者: 陈松月，女，副教授. orcid.org/0000-0003-1827-4969. E-mail: s.chen@xmu.edu.cn

收稿日期: 2024-07-11  

基金资助: 国家自然科学基金资助项目（U2005214）；中国科技部国家重点研发计划资助项目（2022YFB4600600）；翔安创新实验室/传染病疫苗研发全国重点实验室科技资助项目（2023XAKJ0103064）.

Received: 2024-07-11  

Fund supported: 国家自然科学基金资助项目（U2005214）；中国科技部国家重点研发计划资助项目（2022YFB4600600）；翔安创新实验室/传染病疫苗研发全国重点实验室科技资助项目（2023XAKJ0103064）.

作者简介 About authors

方灏航（1999—），男，硕士生，从事心肌组织芯片的研究.orcid.org/0009-0002-7627-2099.E-mail:fanghaohang@stu.xmu.edu.cn , E-mail：fanghaohang@stu.xmu.edu.cn

摘要

为了构建适用于心肌组织场电位监测与药物筛选的平台，搭建基于柔性印刷的微电极阵列的平台，用于监测人源心肌组织的电生理活动和兴奋传导. 利用同步采集功能，从16个工作电极采集心肌组织的场电位信号. 对心肌组织兴奋传导的分析揭示了心肌组织的同步性和节律性收缩. 通过异丙肾上腺素和维拉帕米的测试，证明了该平台在药物筛选中的应用潜力，这些药物显著影响了心肌组织的收缩频率、场电位幅度与场电位持续时间.

关键词： 微电极阵列 ; 兴奋传导 ; 电生理活动 ; 监测平台 ; 药物测试

Abstract

A flexible printed microelectrode array (MEA) system was constructed to develop a platform suitable for field potential monitoring and drug screening of cardiac tissue. The platform was designed to record the electrophysiological activity and excitation conduction of human-derived cardiac tissue. Field potential signals were collected from 16 working electrodes by using a synchronous acquisition function. The analysis of excitation conduction revealed synchronized and rhythmic contractions within the tissue. Drug testing with isoproterenol and verapamil demonstrated the platform’s potential for pharmacological evaluation. These drugs significantly altered contraction frequency, field potential amplitude, and duration.

Keywords： microelectrode array ; excitation conduction ; electrophysiological activity ; monitoring platform ; drug test

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本文引用格式

方灏航, 刘玲玲, 江阿灿, 许丰, 张长瑞, 金航, 高强, 林彬, 陈松月, 孙道恒. 基于柔性印刷微电极阵列的心肌场电位与传导监测. 浙江大学学报(工学版)[J], 2025, 59(8): 1590-1597 doi:10.3785/j.issn.1008-973X.2025.08.005

FANG Haohang, LIU Lingling, JIANG Acan, XU Feng, ZHANG Changrui, JIN Hang, GAO Qiang, LIN Bin, CHEN Songyue, SUN Daoheng. Myocardial field potential and conduction monitoring based on flexible printed microelectrode array. Journal of Zhejiang University(Engineering Science)[J], 2025, 59(8): 1590-1597 doi:10.3785/j.issn.1008-973X.2025.08.005

药物诱导的心脏毒性是药物研发过程中的关键评估特性[1-2]. 许多药物在临床试验期间因其潜在的心脏毒性作用而被终止，这使得在早期阶段准确评估这些作用至关重要[3-4]. 体外培养的人诱导多功能干细胞衍生心肌细胞（hiPSC-CMs）在心脏研究中具有重要应用价值[5]. 通过研究hiPSC-CMs的电生理特性和兴奋传导特性，研究人员可以评估心肌组织的功能成熟度[6]、电信号传播效率[7]以及组织对药理剂的反应[5]. 这种方法为新药的潜在心脏毒性作用提供了宝贵的见解，有助于开发更安全的治疗药物[8].

传统的体外心肌组织兴奋传导研究技术，如膜片钳技术、光学成像和光遗传学，存在显著的局限性[9]. 利用膜片钳技术检测的膜电位信号细节丰富但复杂，且通常仅限于单个细胞或小簇细胞，不适用于大面积组织的研究[10]. 光学成像技术通过使用荧光染料或基因编码的荧光蛋白，以高空间和时间分辨率可视化电活动[11]. 这些染料通常具有细胞毒性，且信号会迅速衰减[12]. 此外，光学成像的成像深度有限，且视频分析方法中存在较大的误差[13-14]. 光遗传学法利用光敏蛋白来控制和记录电活动，虽然非侵入性且高效，但需要进行基因改造，可能改变细胞的自然特性，并且技术复杂且昂贵[15-16]. 相比之下，微电极阵列（microelectrode arrays，MEA）系统在体外研究大尺寸心肌组织兴奋传导方面具有明显的优势. MEA系统能够同时记录多个位置的电活动，精确捕捉去极化波形，准确测量大面积组织中的兴奋传导动态[17-18].

柔性印刷工艺在制造微电极阵列（MEA）时展现出了一些优势. 将聚酰亚胺（PI）、聚二甲基硅氧烷（PDMS）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）等作为柔性基底材料，具有较好的生物相容性，能够与心肌组织形成更紧密的贴合[19]，从而在一定程度上减少机械失配对心肌细胞形状和组织功能发育的影响[20-21]. 与硅、玻璃这2种材料（其弹性模量通常大于10 GPa）相比，柔性材料如PI或PDMS在还原心肌细胞的电生理信号方面更适合[19]. 此外，柔性印刷工艺具备大规模生产的潜力，依托成熟的柔性印刷电路板（FPCB）制造技术，可以实现MEA的高效制造[22].

本研究搭建利用柔性印刷工艺制造的微电极阵列监测心肌组织的电生理活动和兴奋传导的平台. 该平台以其高度灵活性和计算能力为特点，能够对大面积心肌组织进行实时同步采集场电位信号，为心脏疾病的研究和药物毒性的评估提供强大且多功能的工具.

1. 实验与方法

1.1. MEA器件的制造与生物相容性测试方法

MEA器件由定制的柔性印刷电路板（FPCB）和内径为7.5 mm的玻璃环组成. 该器件使用成熟的柔性印刷电路制造工艺制造，主要包括光刻、蚀刻和热压等关键步骤（见图1(a)）. MEA和玻璃环通过聚二甲基硅氧烷（PDMS）粘合在一起. 该器件包含16个均匀分布的工作电极和2个参考电极. 该器件的设计参考了文献[23]的相关报道，工位电极均匀分布在培养区中，参比电极尺寸远大于工作电极（本文中参比电极面积约为工作电极的18倍）[24]，器件的实物如图1(b)所示. 在显微镜下可以观察到器件上的聚酰亚胺（PI）以及导线和焊盘上的金电极（见图1(c)）.

图 1

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图 1   MEA的设计、工艺与生物相容性验证

Fig.1   Design, process and biocompatibility verification of MEA device


为了评估MEA器件的生物相容性，考虑到CCK-8与金属电极可能会与CCK-8试剂中的WST-8发生化学反应，增强了WST-8的还原反应，进而使细胞活性读数偏高. 在16个MEA器件上培养了通过细胞计数板估计的10 000个小鼠成纤维细胞. 作为对照组，在8个PDMS基底上培养了相同的细胞. 在第1、2、3和5天，随机选择4个MEA器件和2个PDMS基底进行细胞消化和计数. 计数结果如图1(d)所示.图中，tc为培养时间，Nc为成纤维细胞数量.

1.2. 监测平台的搭建

监测平台由3个主要组件组成：探针夹（见图2(a)）、测控箱（见图2(c)）以及软件.

图 2

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图 2   电生理检测平台的搭建

Fig.2   Construction of electrophysiological detection platform


探针夹具用于固定MEA器件并将电生理信号传输到底部的DB25端口（见图2(b)）. 测控箱与软件负责心肌场电位的高速采集. 软件同步接收并实时显示16通道电生理信号，进行处理和分析. 软件使用Visual Studio 2019.3（美国）开发，主要功能包括场电位信号的实时显示与连续存储. 基线处理、场电位幅度、频率和持续时间（FPD）计算模块使用MATLAB 2020a（Mathworks, Natick, USA）进行分析. 详细的系统框架如图2(d)所示.

在组装过程中，将MEA器件固定在带有探针针脚的刚性印刷电路板（PCB）上，插入底座. 在该阶段，MEA器件的外部焊盘最终连接到底座出口处的DB25连接器. DB25屏蔽电缆将器件连接到控制箱的输入端口. 随后，通过测控箱背面的USB电缆连接到计算机，与主机实现通信.

为了实现高速并行采集，系统使用前置放大器放大模拟信号，这些信号通过模数转换器（ADC）转换成数字信号. 随后，在ZYNQ芯片内，将数据缓存在FIFO模块中. 缓冲的多通道数字信号通过直接存储访问（DMA）技术传输到ZYNQ芯片PS中的DDR3内存，如高速通信框架（见图2(e)）. 为了确保数据传输的可靠性，ZYNQ芯片的ARM核采用TCP/IP协议，将数据连续打包并传输到PC端.

1.3. HIPSC-CMs的培养与接种、兴奋传导分析方法和药物测试方法

HiPSC-CMs 的培养参考文献[25]方法进行培养. 在心肌细胞播种前，使用30 kGy剂量的γ射线，对器件进行5 min的灭菌. 随后，将0.15 g的明胶（Sigma, V900863）溶解在37 ℃的100 mL蒸馏PBS中，并用于涂覆器件1 h. 开始时，使用体积分数为0.05%的胰蛋白酶消化心肌细胞；接种时，将体积约为150 μL的细胞悬液（每孔约200 000个细胞）分配到每个MEA器件上. 在细胞接种后，器件在37 ℃的培养箱中孵育约4 h，以促进细胞附着. 随后，在无血清替代品体积分数为3%的RPMI 1640培养基中，在37 ℃和CO2体积分数为5%的条件下培养心肌组织，并每日更换培养基.

对来自16通道的数据进行滤波和去噪处理，以确保信号清晰. 对每个通道的数据进行基线校正，以消除噪声和漂移. 使用峰值检测算法识别每个心跳中的峰值位置，将峰值时间记录为电生理信号的兴奋时刻. 基于每个心跳中16个通道的峰值时间，计算兴奋传导时间序列，记录每个通道的兴奋顺序，生成时间序列矩阵. 计算心肌组织内的兴奋传导路径，使用线性插值方法绘制兴奋传导热图.

通过研究2种心血管药物对培养心肌细胞场电位的影响，验证了该平台在药物开发中的价值. 具体来说，选择β-肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素和常见的钙通道阻滞剂维拉帕米进行药物测试. 异丙肾上腺素和维拉帕米分别以0.1、1、10、100和1000 nmol/L的浓度溶解在细胞培养基中. 为了进行药物评估，将含有不同浓度的异丙肾上腺素和维拉帕米的溶液预热至37 ℃，并用于实验中. 在实验过程中，不同的药物溶液按照从低到高的浓度依次应用. 每次更换药物后，将细胞培养基在37 ℃的培养箱中孵育20 min，然后采集5 min的场电位数据.

本文中的所有结果和误差条均以均值±标准差的形式呈现. 使用MATLAB进行统计分析.

2. 结果与讨论

2.1. MEA器件的生物相容性测试结果和监测平台的测试

生物相容性实验的结果如图1(d)所示. 在对照组中，细胞计数在1 d后保持与初始接种数量一致，而MEA器件上的细胞计数仅为8 000. 这表明与PDMS基底相比，器件上的细胞粘附较少. 在培养过程中，器件组的细胞数量始终低于对照组，并最终稳定在对照组数量的60%. 尽管细胞计数相对较低，但MEA器件上的细胞生长未出现死亡的现象，表明MEA器件具有较好的生物相容性.

该平台由以下4个主要组件组成：MEA器件、探针卡、测控箱及PC端的上位机软件. 心肌细胞的电生理信号具有2个典型的峰峰值特征：主峰的峰值约为2 mV，小峰峰值约为100 μV. 监测平台需要具有较高的灵敏度，以实现微弱电生理信号的检测. 为了验证平台的检测性能，采用以下测试方案（见图3(a)）：通过波形发生器，将不同幅度和频率的正弦信号输入到预置夹具端. 随后，将软件采集到的数据与理论放大信号进行比较. 每组数据测量10次.

图 3

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图 3   电生理检测平台采集系统的测试示意及性能评估

Fig.3   Test illustration and performance evaluation of acquisition system of electrophysiological detection platform


图3(b)、(c)中，Uin、Uout分别为放大滤波电路的输入电压和输出电压，fin、fout分别为放大滤波电路输入信号和输出信号的频率. 经测试可知，对于频率为4 Hz、幅度为10 μV~4.5 mV的正弦信号，平台采集的数据与理论值的最大偏差不超过1%（见图3(b)）. 对于幅度为2 V、频率为1~4 000 Hz的正弦信号输入，平台采集的数据与理论值的偏差仅为0.01%. 这些结果完全满足了典型场电位采集的要求.

此外，需要评估背景噪声水平. 当MEA器件装有培养基和心肌组织时，采集背景噪声数据，结果见图3(d). 图中，Un为噪声的电压幅值. 测试结果表明，背景噪声水平低于20 μV，远低于典型电生理信号的幅值. 这证明了平台能够有效地检测微弱的场电位信号.

2.2. 多通道记录的细胞兴奋传导分析

使用平台的同步采集功能，从16个工作电极获得心肌细胞的场电位信号记录（见图4(a)）. 这些信号不仅表现出高度的同步性，而且展示了心肌细胞的节律性收缩和兴奋传导. 这表明细胞已经形成了统一的心肌组织. 同步性对于心脏的正常功能至关重要，它们直接影响心脏的有效收缩和舒张，确保了血液的高效泵送.

图 4

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图 4   心肌组织兴奋传导监测

Fig.4   Myocardial tissue excitation conduction monitoring


在兴奋传导的分析中，对采集的数据进行滤波、去噪和基线校正，利用峰值检测算法识别电生理信号的特征波形. 基于计算的时间序列和兴奋传导路径，生成兴奋传导的空间分布图. 在4 mm×4 mm的区域内，16个电极通道记录到了心肌组织在200 ms内完成的一次收缩过程对应的电生理信号（见图4(b)），表明了心肌组织的整体同步性. 同步性反映了心肌组织内兴奋传导的有效性和细胞之间的高度协调性. 热图（见图4(c)）展示了“兴奋”在心肌组织中的传播路径. 这种一致性表明，心肌组织的传导路径和速度在每次收缩中都非常相似. 通过计算热图的沿梯度方向变化率，得到该组织的兴奋传导速度约为8.5 cm/s.

此外，通过分析位于电极12和13附近的视频灰度随时间的变化（见图4(d)），统计了20次心肌收缩的传导速度，并与测控系统计算得到的传导速度进行对比. 如图4(e)所示，基于热图统计和视频数据计算20次心肌收缩的传导速度v. 通过比较这2个区域收缩的时间差异（见图4(d)），得到心肌组织内的兴奋传导速度约为8.5 cm/s，与电生理信号一致. 结果表明，该平台反映了心肌细胞的培养状态，展示了其生理功能的完整性和有效性.

成熟心肌组织的兴奋传导速度通常为30 ~100 cm/s[26]. 柔性印刷MEA器件上的心肌组织的传导速度仅为8.5 cm/s. 这一差异主要归因于心肌组织的取向较差. 在未来的研究中，可以在MEA器件的基底上制造定向细胞支架，以改善心肌组织的取向和传导特性.

2.3. 2种药物测试

2.3.1. 异丙肾上腺测试

第1种测试的药物是异丙肾上腺素，这是广泛用于心血管调节的肾上腺素能药物. 它通过激活β-肾上腺素能受体，促进细胞内钙离子的释放，增强心肌的收缩强度并提高心率. 不同浓度异丙肾上腺素的测试结果显示了心肌细胞场电位中的尖峰和“小峰”（见图5(a)）. 对照组以及异丙肾上腺素浓度为1、10、100和1 000 nmol/L的处理组的心肌组织跳动频率分别为0.25、0.8、0.9、1和1.1 Hz（见图5(b)）. 可见，场电位的出现频率随着药物浓度的增加而提高，这表明心肌组织的收缩速度加快，与药物对β-肾上腺素能受体的作用一致.

图 5

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图 5   不同浓度异丙肾上腺素作用下的心肌组织场电位

Fig.5   Myocardial tissue field potential under action of different concentration of Isoproterenol


在对心肌细胞场电位幅度和场电位持续时间（FPD）进行统计分析时，对信号进行基线校正，以确保数据的准确性和可靠性. 不同浓度异丙肾上腺素下心肌组织的收缩频率f、场电位幅度Uf（见图5(c)）和FPD（见图5(d)）的统计结果显示，对照组和异丙肾上腺素浓度为1、10、100、1 000 nmol/L的处理组之间存在显著差异. 心肌组织的场电位幅度从234 μV逐渐增加到531 μV，FPD从1.62 s缩短到0.24 s. 这表明随着异丙肾上腺素浓度的增加，心肌组织的收缩频率和场电位幅度显著增大，场电位持续时间显著缩短. 异丙肾上腺素对心肌组织功能产生了显著影响，整体上显著提高了心肌组织的收缩效率，这对心血管系统的调节具有重要的意义.

本文的实验结果与其他关于心脏药物毒性的研究结果类似，但心肌组织对异丙肾上腺素表现出更高的敏感性. Sirenko等[27]指出异丙肾上腺素的半数有效浓度(EC50)约为7.5 nmol/L；Kitaguchi等[28-29]指出当异丙肾上腺素浓度超过3 nmol/L时心肌组织的收缩频率显著加快，FPD明显缩短. 在本实验中，浓度为1 nmol/L的异丙肾上腺素显著提高心肌组织的收缩效率. 考虑到心肌组织的传导速度仅为8.5 cm/s，低于成熟心肌组织[26]，这种差异可能主要源于心肌组织的未成熟性，增强了药物反应.

2.3.2. 维拉帕米测试

维拉帕米是钙通道阻滞剂，通过抑制钙离子进入细胞来减小心肌的收缩性和心率. 不同浓度下的测试结果如图6(a）所示.

图 6

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图 6   不同浓度维拉帕米作用下的心肌组织场电位

Fig.6   Myocardial tissue field potential under action of different concentration of Verapamil


随着药物浓度的增加，场电位的频率显著下降，这表明心肌组织的收缩速率减慢. 不同浓度维拉帕米处理下的收缩频率、场电位幅度和FPD的统计结果如图5(b)~(d)所示. 结果显示，随着维拉帕米浓度的增加，收缩频率从对照组的0.8 Hz下降到1 μmol/L时的0.04 Hz，场电位幅度显著从370 μV降到146 μV. 总体而言，维拉帕米显著降低了心肌组织的收缩效率.

随着浓度从10 nmol/L增加到100 nmol/L，心率显著下降，表明维拉帕米的半数有效浓度（IC50）可能为10 ~100 nmol/L. 实验结果与其他研究一致. 虽然已有研究指出，维拉帕米的IC50约为53 nmol/L[27]，且当IC50=30 nmol/L时维拉帕米对FPD的减少效果较明显[29-30]. 由于本实验中的浓度跨度较大，结果可能存在误差. 尽管如此，实验数据仍然与其他研究的结果大体一致，表明维拉帕米能够有效地削弱心肌的收缩性并影响了心脏节律调节系统，导致心率明显降低.

维拉帕米通过多种机制降低了心肌组织的收缩效率，显示出明显的浓度依赖性. 对照组和浓度为1、10、100、1000 nmol/L的维拉帕米处理后的FPD分别为0.385、0.377、0.41、0.38和0.33 s. 仅在10 nmol/L维拉帕米处理后观察到FPD时间的减少，这与前述的分析结果一致.

3. 结　语

本研究构建基于柔性印刷的微电极阵列平台，能够有效监测心肌组织的电生理活动与兴奋传导，并验证了其在药物筛选中的应用潜力. 未来将通过优化器件结构和扩大实验范围，进一步提升平台性能与实用性.

参考文献

DESTERE A, MERINO D, LAVRUT T, et al

Drug-induced cardiac toxicity and adverse drug reactions, a narrative review

[J]. Therapie, 2024, 79 (2): 161- 172

DOI:10.1016/j.therap.2023.10.008      [本文引用: 1]

HERRMANN J

Adverse cardiac effects of cancer therapies: cardiotoxicity and arrhythmia

[J]. Nature Reviews Cardiology, 2020, 17 (8): 474- 502

DOI:10.1038/s41569-020-0348-1      [本文引用: 1]

PANG L, SAGER P, YANG X, et al

Workshop report FDA workshop on improving cardiotoxicity assessment with human-relevant platforms

[J]. Circulation Research, 2019, 125 (9): 855- 867

DOI:10.1161/CIRCRESAHA.119.315378      [本文引用: 1]

CARDINALE D, CIPOLLA C M

Assessment of cardiotoxicity with cardiac biomarkers in cancer patients

[J]. Herz, 2011, 36 (4): 325- 332

DOI:10.1007/s00059-011-3453-4      [本文引用: 1]

SHARMA A, MCKEITHAN W L, SERRANO R, et al

Use of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes to assess drug cardiotoxicity

[J]. Nature Protocols, 2018, 13 (12): 3018- 3041

DOI:10.1038/s41596-018-0076-8      [本文引用: 2]

YANG X L, PABON L, MURRY C E

Engineering adolescence maturation of human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes

[J]. Circulation Research, 2014, 114 (3): 511- 523

DOI:10.1161/CIRCRESAHA.114.300558      [本文引用: 1]

ZHAN H Q, XIA L, SHOU G F, et al

Fibroblast proliferation alters cardiac excitation conduction and contraction: a computational study

[J]. Journal of Zhejiang University: Science B, 2014, 15 (3): 225- 242

DOI:10.1631/jzus.B1300156      [本文引用: 1]

HUEBSCH N, CHARREZ B, NEIMAN G, et al

Metabolically driven maturation of human-induced-pluripotent-stem-cell-derived cardiac microtissues on microfluidic chips

[J]. Nature Biomedical Engineering, 2022, 6 (4): 372- 388

DOI:10.1038/s41551-022-00884-4      [本文引用: 1]

HAN B, TREW M L, ZGIERSKI-JOHNSTON C M

Cardiac conduction velocity, remodeling and arrhythmogenesis

[J]. Cells, 2021, 10 (11): 2923

DOI:10.3390/cells10112923      [本文引用: 1]

GAO J, LIAO C Y, LIU S J, et al

Nanotechnology: new opportunities for the development of patch-clamps

[J]. Journal of Nanobiotechnology, 2021, 19 (1): 97

DOI:10.1186/s12951-021-00841-4      [本文引用: 1]

ST-PIERRE F, MARSHALL J D, YANG Y, et al

High-fidelity optical reporting of neuronal electrical activity with an ultrafast fluorescent voltage sensor

[J]. Nature Neuroscience, 2014, 17 (6): 884- 889

DOI:10.1038/nn.3709      [本文引用: 1]

MILLER E W, LIN J Y, FRADY E P, et al

Optically monitoring voltage in neurons by photo-induced electron transfer through molecular wires

[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2012, 109 (6): 2114- 2119

[本文引用: 1]

O'SHEA C, WINTER J, KABIR S N, et al

High resolution optical mapping of cardiac electrophysiology in pre-clinical models

[J]. Scientific Data, 2022, 9 (1): 135

DOI:10.1038/s41597-022-01253-1      [本文引用: 1]

HELLWEG L, EDENHOFER A, BARCK L, et al

A general method for the development of multicolor biosensors with large dynamic ranges

[J]. Nature Chemical Biology, 2023, 19 (9): 1147- 1157

DOI:10.1038/s41589-023-01350-1      [本文引用: 1]

JOSHI J, RUBART M, ZHU W Q

Optogenetics: background, methodological advances and potential applications for cardiovascular research and medicine

[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2020, 7: 466

DOI:10.3389/fbioe.2019.00466      [本文引用: 1]

KIM C K, ADHIKARI A, DEISSEROTH K

Integration of optogenetics with complementary methodologies in systems neuroscience

[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2017, 18 (4): 222- 235

DOI:10.1038/nrn.2017.15      [本文引用: 1]

TRANTIDOU T, TERRACCIANO C M, KONTZIAMPASIS D, et al

Biorealistic cardiac cell culture platforms with integrated monitoring of extracellular action potentials

[J]. Scientific Reports, 2015, 5 (1): 11067

DOI:10.1038/srep11067      [本文引用: 1]

GUZMAN E, CHENG Z W, HANSMA P K, et al

Extracellular detection of neuronal coupling

[J]. Scientific Reports, 2021, 11 (1): 14733

DOI:10.1038/s41598-021-94282-6      [本文引用: 1]

XU L Q, HU C X, HUANG Q, et al

Trends and recent development of the microelectrode arrays (MEAs)

[J]. Biosensors and Bioelectronics, 2021, 175: 112854

DOI:10.1016/j.bios.2020.112854      [本文引用: 2]

KARUMBAIAH L, NORMAN S E, RAJAN N B, et al

The upregulation of specific interleukin (IL) receptor antagonists and paradoxical enhancement of neuronal apoptosis due to electrode induced strain and brain micromotion

[J]. Biomaterials, 2012, 33 (26): 5983- 5996

DOI:10.1016/j.biomaterials.2012.05.021      [本文引用: 1]

RIBEIRO A J S, ANG Y S, FU J D, et al

Contractility of single cardiomyocytes differentiated from pluripotent stem cells depends on physiological shape and substrate stiffness

[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2015, 112 (41): 12705- 12710

[本文引用: 1]

BOZKURT A, LAL A

Low-cost flexible printed circuit technology based microelectrode array for extracellular stimulation of the invertebrate locomotory system

[J]. Sensors and Actuators A: Physical, 2011, 169 (1): 89- 97

DOI:10.1016/j.sna.2011.05.015      [本文引用: 1]

CHOI J S, LEE H J, RAJARAMAN S, et al

Recent advances in three-dimensional microelectrode array technologies for in vitro and in vivo cardiac and neuronal interfaces

[J]. Biosensors and Bioelectronics, 2021, 171: 112687

DOI:10.1016/j.bios.2020.112687      [本文引用: 1]

BOEHLER C, CARLI S, FADIGA L, et al

Tutorial: guidelines for standardized performance tests for electrodes intended for neural interfaces and bioelectronics

[J]. Nature Protocols, 2020, 15 (11): 3557- 3578

DOI:10.1038/s41596-020-0389-2      [本文引用: 1]

LIN B, LIN X M, STACHEL M, et al

Culture in glucose-depleted medium supplemented with fatty acid and 3, 3′, 5-Triiodo-L-Thyronine facilitates purification and maturation of human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes

[J]. Frontiers in Endocrinology, 2017, 8: 253

DOI:10.3389/fendo.2017.00253      [本文引用: 1]

ZHU H Q, SCHARNHORST K S, STIEG A Z, et al

Two dimensional electrophysiological characterization of human pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte system

[J]. Scientific Reports, 2017, 7 (1): 43210

DOI:10.1038/srep43210      [本文引用: 2]

SIRENKO O, CRITTENDEN C, CALLAMARAS N, et al

Multiparameter in vitro assessment of compound effects on cardiomyocyte physiology using iPSC cells

[J]. Journal of Biomolecular Screening, 2013, 18 (1): 39- 53

DOI:10.1177/1087057112457590      [本文引用: 2]

KITAGUCHI T, MORIYAMA Y, TANIGUCHI T, et al

CSAHi study: detection of drug-induced ion channel/receptor responses, QT prolongation, and arrhythmia using multi-electrode arrays in combination with human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes

[J]. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 2017, 85: 73- 81

DOI:10.1016/j.vascn.2017.02.001      [本文引用: 1]

CLEMENTS M, THOMAS N

High-throughput multi-parameter profiling of electrophysiological drug effects in human embryonic stem cell derived cardiomyocytes using multi-electrode arrays

[J]. Toxicological Sciences, 2014, 140 (2): 445- 461

DOI:10.1093/toxsci/kfu084      [本文引用: 2]

GILCHRIST K H, LEWIS G F, GAY E A, et al

High-throughput cardiac safety evaluation and multi-parameter arrhythmia profiling of cardiomyocytes using microelectrode arrays

[J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2015, 288 (2): 249- 257

DOI:10.1016/j.taap.2015.07.024      [本文引用: 1]

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