脑卒中是急性脑血管疾病，是成人致死、致残的重要原因^[1]. 急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占所有脑卒中的70%^[2]. 准确的影像学评估对AIS患者的临床诊断和预后具有重要意义^[3-5]. 非对比增强计算机断层扫描（non-contrast-enhanced computerized tomography，NCCT）的成本较低,被用于评估表现为低密度的梗死区 ^[6]. NCCT是临床实践和临床研究中测量最终梗死体积的金标准之一. NCCT急性缺血脑梗区域及边界模糊，会影响NCCT在梗死评估中的准确性，因此标注工作需要有经验的专业人士参与^[7]. 在临床实践中，人工标注梗死区域非常耗时. 无监督方法分割准确性低，开展有监督的自动分割方法研究有助于加快诊断进度.

自动分割方法分为传统的机器学习方法和深度学习方法. 传统的机器学习方法主要是基于随机森林方法（random forest，RF）. Kuang等^[8]先将图像中的体素分为正常体素和目标体素；再提取这些体素的强度，局部区域的统计信息，与对侧相比的对称性差异以及同时真值和性能水平估计（simultaneous truth and performance level estimation，STAPLE）方法生成的梗死发生的空间概率；该方法在100例缺血性卒中梗死数据上的Dice系数为0.794 2，相较于基线RF的结果提升了0.155 6. Kuang等^[9]将RF和水平集方法结合，在训练时演化轮廓，该方法在包括16幅图像的数据集上对缺血性卒中梗死区的Dice系数为0.764. 深度学习方法在缺血性卒中梗死区分割中有很多应用，该类方法主要包括生成对抗网络（generative adversarial network，GAN）的变体和结合多尺度结构的其他网络. Kuang等^[10]提出基于GAN的分割方法MPC-GAN，引入密集多路径U-Net作为生成器和判别器，改进边界损失以缓解边界分割的困难问题，输入双侧强度差异引导网络学习. MPC-GAN在100例缺血性卒中梗死数据中的Dice系数为0.762. 大量获取监督数据难度较高，Van Voorst等^[11]基于GAN提出无监督分割方法，针对随访数据具有同一位病人有后续数据的特点，使用后续数据与初次扫描数据计算强度差异图，引导网络分割AIS的梗死区和出血性转化区域. 在282例随访的缺血卒中梗死区数据中，对发病时间为24 h内的数据进行分割，平均Dice系数为0.59. 结合多尺度结构可以提高特征表达和增强对上下文信息的学习，Nie等^[12]提出的缺血性脑卒中计算机断层扫描编码解码网络（ischemic stroke computed tomography-encoder-decoder network, ISCT-EDN）结合了特征金字塔网络（feature pyramid networks, FPN）^[13]、非本地并行解码器（non-local parallel decoder，NPD）和骨干网络，骨干网络和FPN的组合，使该网络可以进行特征的多尺度学习，加强了特征融合和传播. ISCT-EDN引入由可形变卷积^[14]和自注意力^[15]组成的NPD，不仅缓解了固定尺度卷积对多尺度结构的依赖，还能够解码来自FPN的特征，该网络在1 004张图像上的Dice系数为0.623，交并比（intersection over union，IoU）为0.506，高于研究中的7种常用网络. Li等^[16]使用由多个不同尺度的卷积和最大池化组成的卷积结构改进U-Net的编解码器，以捕捉多尺度信息从而加强特征传播与学习，该方法在30例缺血性卒中梗死数据中的Dice系数为0.86.

本研究提出梗死概率图生成方法，使用86例随访的缺血性卒中梗死数据进行训练，在25例缺血性卒中梗死数据上进行测试，通过基线网络U-Net^[17]、DeepLabV3+^[18]和DRINet^[19]验证所提方法的有效性.

如图1所示，本研究提出的梗死概率图生成方法对NCCT图像进行预处理，生成梗死概率图时，使用寻优算法确定阈值分割上下限；对图像进行阈值分割，由滤波器计算体素点的邻域信息，生成梗死概率图. 基线网络训练时，将梗死概率图与图像在通道上进行连接，传递给网络模型.

急性缺血性卒中引起的梗死区密度低于周围脑组织的密度，在NCCT图像中表现为较低的强度值，可以通过阈值分割来初步定位梗死区的位置. 本研究认为，某一体素的邻域内强度在上述阈值分割范围内的体素数量越多，该体素为梗死区体素的概率越大. 统计某个体素邻域内的目标体素点进行概率计算. 由阈值分割获得梗死概率图的步骤如下：获得自适应阈值分割的二值图，对二值图进行计算以获得梗死概率图.

数据之间存在差异，手动指定的阈值分割上下限可能不适用于所有数据，为此穷举一定范围内的阈值分割上下限以确定最佳范围. 阈值分割上下限寻优过程是将平面某一范围内点的横纵坐标作为阈值分割上下限，对原图像进行阈值分割，生成对应的二值图. 为了确定阈值分割上下限，设定目标函数$ {F}_{{\mathrm{t}}} $，每隔一个步长，对范围内的点进行取样，放入穷举的队列. 遍历穷举队列，计算得到使目标函数取到最小值的点，以该点坐标对应的值作为阈值分割上下限. 本研究初始化阈值范围为[0，50]，步长为0.5，虽然步长越小，得到的结果越精细，但是计算量也越大. $ {F}_{{\mathrm{t}}} $由损失项和重叠项组成，其中重叠项为二值图$ {T}_{\mathrm{M}} $与梗死区标签$ {S}_{\mathrm{M}} $的重叠度，损失项为$ {T}_{\mathrm{M}} $与脑组织$ {B}_{\mathrm{M}} $重叠度的负数. 以Dice系数作为重叠度指标，在本研究使用的训练集上，得到的阈值分割范围为[15，25].

(1)$ {F}_{{\mathrm{t}}}=\mathrm{D}\mathrm{i}\mathrm{c}\mathrm{e}\;({T}_{\mathrm{M}},{S}_{\mathrm{M}}) -\mathrm{D}\mathrm{i}\mathrm{c}\mathrm{e}\;({B}_{\mathrm{M}},{S}_{\mathrm{M}}). $

滤波器可以加速统计进度，还可以在统计时进行加权操作，因此使用滤波器统计某体素邻域内非0体素个数. 目标体素数由权重为1的滤波器获得. 随着滤波器尺寸变大，滤波器的权重逐渐变小，削弱了较大尺寸滤波器计算结果的影响. 生成梗死概率图的步骤：分别使用半径$ k $（尺寸为$ 2k+1 $）、权重$ {W}_{{k}} $的滤波器计算二值标签$ {T}_{{\mathrm{M}}} $，得到图像$ {P}_{{k}} $：

(2)$ {P}_{{k}}={W}_{{k}}\times {T}_{\mathrm{M}}. $

定义$ \alpha $、$ \beta $为控制$ {W}_{{k}} $随滤波器尺寸变大时衰减速率的超参数，

(3)$ {W}_{{k}}={e}^{-\mathrm{\alpha }\times {{k}}^{\mathrm{\beta }}}. $

累加每次的结果，得到梗死概率图$ {P}_{\mathrm{M}} $，表达式为

(4)$ {P}_{\mathrm{M}}=\sum_{k=1}^{3}\left({W}_{{k}}\times {P}_{{k}}\right). $

如图2所示为生成的梗死概率图，图中亮度越高的点表示概率越大，越须关注.

选择医学图像分割常用的网络U-Net和 DeepLabV3+，以及适用于CT模态脑部图像分割的网络DRINet作为基线网络进行梗死概率图有效性实验. 比较3个基线网络输出的特征图中每个点在所有通道上的概率值大小，以取到最大概率值的通道索引作为对应点的值，确定分割结果. U-Net由对称的编码器和解码器结构组成，编码器和解码器具有相同的卷积层数量，对应的编码器和解码器层由跳跃连接（skip connect）连接. 每个卷积层都由2组尺寸为3×3的卷积核、丢弃率为0.3的丢弃层、批归一化层和线性激活函数组成，以替代原始的卷积层. 特征图经过1×1大小的卷积核和激活函数（softmax）层，进行通道调整和激活，最终输出特征图.

DeepLabV3+采用编码-解码器结构. 在编码结构中，特征图被多次学习和压缩，多个并行的不同膨胀率的膨胀卷积用于构建特征金字塔，对特征进行多尺度学习后进行通道连接，通道调整后传递给解码器. 多尺度特征经过上采样后与压缩特征进行通道连接，卷积后再经过一次上采样和调整通道后输出最终分割图.

DRINet采用对称的线性编码-解码器结构，编码器和解码器都具有4组卷积层. 编码器的卷积层是具有密集连接的结构，特征通道数的增长率通过超参数增长率进行调整. 解码器卷积层具有类似Inception^[20]的结构，由结合多个并行的不同膨胀率的膨胀卷积和残差结构组成. DRINet使用多个膨胀卷积进行上采样，经过通道调整和激活后输出特征图.

使用数据集来自苏州大学附属第一医院，纳入33位患有急性缺血性脑卒中且随访结果发展为恶性水肿的患者数据，共获得111例CT影像缺血性卒中梗死数据. 每位患者的数据首次采集发生在急性缺血性卒中发作的24 h内，最后一次采集发生在急性缺血性卒中发作的3周内. 数据使用多设备采集，包括TOSHIBA Aquilion、GE Revolution CT、GE Discovery CT750 HD、Philip iCT256、Simens SOMATOM Definition Flash、Simens Sensation 64，对应采集数据分别为49、39、4、8、9、2例. 采集图像尺寸为512×512×（27~39），体素的物理大小为0.488 mm×0.488 mm×5 mm，数据模态为NCCT. 标注区域为缺血性脑卒中引起的梗死区，由一位低年资医生使用ITK-SNAP^[21]标注，由另一位高年资医生进行检查. 111例数据分为训练集和测试集，训练集用于模型训练，测试集用于模型性能评估，数据分布如表1所示. 表中，阴性数据是指标注中不存在梗死区的数据，阳性数据是指标注中存在缺血性脑卒中梗死的数据，N_D为三维CT影像数据数量，N_S为切片数. 对训练集进行水平翻转、垂直翻转和对角镜像扩增，以增强数据的多样性. 使用5 mm厚层数据，在二维网络上训练和验证方法的有效性. 未经扩增的训练集包括2 469张切片，测试集包括719个切片. 使用适用于CT和CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）模态的自动去颅骨方法^[22-23]去除数据的颅骨区域，剪切背景，保留最大包围盒，得到切片数略小于原图、切片边长在250~300个体素的图像. 保持剪切过的图像层数不变，将切片重采样至256×256的统一大小. 标注参照原图像进行同样的处理. 参照原图像生成大脑的掩膜，与标签结合形成包含大脑和梗死区的标注图谱，在训练时代替标签输入网络.

所有模型均在Python3.7和Pythorch1.10上实现，代码在装有Intel Xeon Silver 4210和RTX3090的服务器上运行. 为了优化网络训练过程，使用初始化学习率为0.001、一阶矩估计衰减率为0.9、二阶矩估计衰减率为0.999的Adam优化器，设定迭代轮次epoch=150，批量大小batch=8. 训练使用的损失函数是权重集合为{1，2，7}的加权交叉熵损失函数，权重元素分别为对背景、大脑和梗死区的损失.

采用Dice系数、IoU和豪斯多夫距离（Hausdorff distance，HD）定量评估模型的性能. Dice系数和IoU通常用于衡量模型的输出与金标准之间的重叠度，取值为[0，1.0]，取值越大表示2个集合越相似. 在这2个指标上假阴性和假阳性计算为0，真阴性计算为1.0. HD是计算表面距离的指标，用来衡量边界分割情况，数值越小表示边界分割越好. 3个指标的计算式分别为

(5)$ \mathrm{D}\mathrm{i}\mathrm{c}\mathrm{e}\;(X,Y)=2\times \frac{|X\cap Y|}{|X|\cup |Y|}, $

(6)$ \mathrm{I}\mathrm{o}\mathrm{U}\;(X,Y)=\frac{X\cap Y}{X\cup Y}, $

(7)$ \begin{split} \mathrm{HD}\;(X,Y)= & {\max} \Biggr(\max_{{\boldsymbol{x}}\in X}\Biggr\{\min_{{\boldsymbol{y}}\in Y}\left|\right|{\boldsymbol{x}}-{\boldsymbol{y}}\left|\right|\Biggr\},\Biggr. \\& \Biggr.\max_{{\boldsymbol{y}}\in Y}\Biggr\{\min_{{\boldsymbol{x}}\in X}\left|\right|{\boldsymbol{y}}-{\boldsymbol{x}}\left|\right|\Biggr\}\Biggr).\end{split} $

式中：X、Y分别为金标准中梗死区的体素集合和模型的预测结果中梗死区的体素集合. 尽管在训练时将标签区分为背景、大脑和梗死区可使网络更加关注后2类区域的学习，但是在评估模型时只统计模型对梗死区的分割性能.

在多个基线网络中开展梗死概率图的有效性验证实验，结果如表2所示. 表中，U-Net++为在医学图像分割中常用的网络，FullNet为解决医学图像中边界分割困难的全分辨率网络. 将梗死概率图作为第二通道输入网络，U-Net、DRINet、DeepLabV3+、U-Net++和FullNet上的平均Dice系数分别提升了0.0466、0.0418、0.0363、0.042和0.0392，平均IoU分别提升了0.0322、0.0440、0.0356、0.0410和0.0373. Dice系数和IoU平均提升了0.0412和0.0380，且Dice系数和IoU的标准差均有所下降.

分析梗死概率图优化网络的原因. 如图3所示，梗死概率图与梗死区的标签有一定程度的重叠. 在训练时，将原图与梗死概率图在输入端进行通道连接. 对于这样的多通道信息，输入端卷积输出的特征图为多通道卷积通过逐通道卷积再逐点相加的结果. 训练时网络优化了梗死概率图通道对应的卷积核权重，因此梗死概率图在训练时发挥注意力的作用. 如图4所示为在测试集中某切片上的输出层梯度热图. 可以看出，大框内的体素呈现一定的低密度特征，干扰了单通道U-Net对梗死区的学习，使得单通道U-Net错误地更新大框内的权重. 由于梗死概率图中大框内的非0体素较少，引入梗死概率图的U-Net抑制了对大框体素的学习. 由于小框内不为0的体素更多，且小框体素与梗死区标注存在很大程度的重叠，使得引入梗死概率图的U-Net对梗死区有更大的梯度更新. 梗死区与正常脑组织在部分图像上灰度梯度变化不够明显，导致网络很难习得这部分轮廓信息，梗死概率图在部分边界上提供轮廓信息，训练时引导网络习得这部分轮廓信息.

梗死概率图对表2中的5个基线网络都具有引导效果，可能的原因如下. 梗死概率图在生成时选择不同尺寸的滤波器，使得梗死概率图具有多尺度信息，加强了U-Net对多尺度信息的学习. 尽管DeepLabV3+引入大量的空洞卷积，实现多尺度学习，但是其多尺度信息是经过骨干网络提取并进行多次压缩的高维特征，解码阶段须上采样才能与低维特征融合，丢失了细节. 梗死概率图在引导网络时，在输入阶段直接与原图进行通道连接，梗死概率图的细节更加丰富. 尽管DRINet在上采样和解码模块中也引入膨胀卷积，但是DRINet在编码阶段仅使用密集连接^[24]学习输入图像的特征，因此梗死概率图加强了DRINet在编码阶段对多尺度信息的学习. 此外，梗死概率图在生成时参考标注的先验信息，选择生成梗死概率图参数时引入的人工经验，从而比训练获得的参数更加接近最优解，因此梗死概率图对所有网络都具有引导作用.

在生成梗死概率图时须指定超参数$ \alpha $、$ \beta $、$ k $，在U-Net中进行最优参数选择实验，结果如表3所示. 可以看出，当$ （\alpha ，\beta ，k） $取为（0.50，0.75，2）时，生成梗死概率图对网络的引导效果最好，获得的分割结果最好，Dice和IoU的标准差也最低. 相比其他超参数取值组，当$ \alpha $=0.5时，权重$ {W}_{{k}} $具有类似于方差为0、均值为1的高斯分布的形式，减弱了数据的随机性. 此外，当滤波器半径取值过小时，梗死概率图获得的局部信息有限；当滤波器半径取值过大时，概率图结果偏向最大尺寸滤波器得出的结果，减少了小尺寸滤波器在最终结果中的影响. 因此最大半径取值为2（即尺寸为5）较为合适.

临床上将急性缺血性卒中数据按照距离发病时间分类为急性期（0~24 h）和亚急性期（24~504 h），本研究的数据分期统计果如表4所示. 引入梗死概率图作为引导信息，使网络在对亚急性数据分割结果基本保持不变的情况下， U-Net、DeepLabv3+、DRINet中急性期数据的Dice系数有较大提升，分别提升了0.1281、0.0912和0.0922. 引入梗死概率图的模型对发病时间较早的数据具有更好的相似度分割结果. 在临床实践中，处置急诊患者比随访患者具有更大的权重，因此更好的急性期数据分割方法在应用时可能具有更大的意义.

使用梗死概率图引导网络存在以下局限性. 在阈值分割时，参数寻优的过程与网络训练过程脱节，导致参数寻优获得的参数与网络训练获得的参数匹配程度较低. 如图5所示，梗死区存在强度超出阈值分割范围([15,25])的体素(图中框内的体素)，这部分体素在参数寻优时被排除，在生成梗死概率图时候，被排除的体素在梗死概率图上对应位置的强度不高，因此在训练时网络对这部分的响应被错误地抑制，造成欠分割. Valanarasu等^[25]指出，使用逐点累加或者逐点累乘的方式不能有效融合特征，通道连接的方式可能会使引导信息对网络的引导作用有限.

在NCCT模态的缺血性卒中梗死区分割任务中，本研究提出使用阈值分割二值图和多尺度加权滤波器生成基于阈值分割的知识引导概率图方法. 所提方法提升了5个基线网络的分割性能，为自动分割急性缺血性卒中患者的梗死区提供了可行方案. 脑沟中存在的脑脊液和其他一些脑结构在CT图像上的强度与梗死区一致，因此在自适应阈值分割时候，会在这部分体素上生成二值掩码，在此基础上计算的概率图会失真，使非梗死体素存在梗死概率. 这导致某些梗死概率图上的非零体素过多，分散了网络学习的注意力，减弱了部分梗死概率图的引导效果. 此外，前景占比过高的梗死概率只存在较少的轮廓特征，基线网络在部分图像上的轮廓学习能力仍然较弱. 从实验结果中可以发现，最终的分割结果与基线网络的性能正相关，更加优秀的基线网络，引入概率图之后可以获得更好的分割结果，因此计划探索性能更优越的基线网络，开展高效利用梗死概率图的卷积结构研究.