流化床一步制粒是指利用气流使物料呈悬浮流化状态，再喷入黏合剂液体，使粉末聚结成粒的方法. 流化床能将传统的混合、干燥、制粒、包衣在同一封闭仪器内一次完成，实现一步制粒. 与其他方法相比，流化床一步制粒具有工艺简单、操作时间短、劳动强度低等优点，在化工、制药、食品等领域中已被广泛应用[1-2]. 流化床脉冲喷雾制粒（pulsed-spray fluid-bed granulation，PSFBG）是指在流化床制粒过程中，通过控制黏合剂的加入方式使液体以间歇的方式进入床体从而控制流化床的制粒过程[3-4]. 在PSFBG过程中，物料在床体内不断干燥再湿润，可以有效控制制粒过程中颗粒中水的质量分数，极大减小颗粒因为水的质量分数过高而引起塌床的几率[4-5].
制粒作为药品生产中的关键加工单元，其质量会随着生产工序传递至最终产品，进而影响产品质量[6]. 颗粒的物理属性是颗粒质量的重要方面，包括粒径、密度、空隙率等微观特征，以及由这些微观特征所决定的均一性、堆积特性、流动性等宏观特性. 其中，松密度、振实密度常常作为粉体的质量指标，休止角、豪斯纳比、流出速度等可以反映粉体的流动性，颗粒中水的质量分数也是表征粉体质量的重要参数[7]. 针对粉体质量属性的检测过于注重单一因素的问题，Suñé-Negre等[8-9]提出SeDeM专家系统综合表征粉体的物理属性；张毅等[10]在SeDeM专家系统的基础上，借鉴中药化学指纹图谱方法，创建中药提取物粉末的物理指纹谱用于评价中药提取物粉末的质量一致性，并预测中药提取物粉末和辅料之间的压缩兼容性. 本研究采用物理指纹谱的评价方法，以雷达图定量直观地展示颗粒的堆积特性、可压性、流动性、稳定性和均一性，并基于颗粒产品的微观特征（包括松密度、振实密度、空隙率、卡尔指数、豪斯纳比率、休止角、水的质量分数、颗粒累积分布为10%、50%、90%的粒径、粒径分布宽度和粒径范围）构建参数指数、参数轮廓指数和良好可压性指数，同时运用多变量数据分析对不同批次PSFBG所得颗粒的质量属性进行评价和比较.
1. 实验材料
材料来源如下：无水乳糖（北京凤礼精求商贸有限责任公司，批号：1320020470），药用淀粉（北京凤礼精求商贸有限责任公司，批号：15101801），聚乙烯吡咯烷酮（ISP TECHNOLOGIES，INC. USA，Lot 0001893639）.
设备型号如下：沸腾干燥制粒机（FBL10，浙江小伦制药机械有限公司），粉体密度测定仪（FT-100A，瑞柯仪器有限公司），蠕动泵（BL 100维西尔YZ-15，常州维西尔流体技术有限公司），电子天平（G&G JJ200，常熟市双杰测试仪器厂），电热恒温鼓风干燥箱（DHG_P 123A，上海精密实验设备有限公司），标准检验筛（浙江上虞市华丰五金仪器有限公司）.
2. 实验方法
2.1. 脉冲喷雾流化床制粒
将300 g乳糖、1 200 g药用淀粉作为初始物料置于经过预热的流化床内，调节进风风速，使粉末在气流作用下保持较好的流化状态并进行充分混合，在混合约10 min后，利用LabVIEW软件控制蠕动泵将黏合剂（质量分数为15%的聚乙烯吡咯烷酮）泵入喷枪，液体在雾化压力的作用下雾化成细小液滴进入床体. 整个脉冲喷液过程包括喷液区间和停喷区间，雾化压力始终保持设定值. 在喷液结束后进入流化床的干燥阶段，此时关闭雾化压力，其他操作参数保持不变. 在干燥15 min后结束PSFBG过程，停机取样，用于后续分析. 在PSFBG过程中，根据物料的流化状态调节进风风速（0.5~1.5 m/s），保证物料始终处于较好的流化状态. PSFBG实验装置如图1所示. 12批次的实验操作参数如表1所示. 表中，θ为进气温度，Hw为进气湿度，A为雾化压力.
图 1
图 1 流化床脉冲喷雾制粒实验设备示意图
1-顶喷流化床；2-加热模块；3-空气过滤器；4-控制系统；5-采样池；6-空压机；7-黏合剂；8-脉冲喷雾模式（为时间，为速度，为喷雾速率，为脉冲周期，为脉冲宽度）；9-喷嘴；10-蠕动泵；11-抖袋；12-空气过滤器 Schematic diagram of pulsed-spray fluid-bed granulation experimental setup
表 1 不同批次流化床脉冲喷雾制粒工艺参数
Tab.1
| 批次 | 工艺参数 | |||||
| θ/°C | Hw/% | V/（r∙min−1） | A/MPa | T/min | c/% | |
| 1 | 60 | 70 | 30 | 0.16 | 3 | 70 |
| 2 | 60 | 50 | 20 | 0.12 | 1 | 30 |
| 3 | 65 | 60 | 20 | 0.16 | 3 | 30 |
| 4 | 55 | 60 | 30 | 0.12 | 1 | 70 |
| 5 | 65 | 50 | 25 | 0.12 | 3 | 70 |
| 6 | 55 | 70 | 25 | 0.16 | 1 | 30 |
| 7 | 55 | 50 | 30 | 0.14 | 3 | 30 |
| 8 | 65 | 50 | 30 | 0.16 | 1 | 50 |
| 9 | 55 | 70 | 20 | 0.12 | 3 | 50 |
| 10 | 60 | 60 | 25 | 0.14 | 2 | 50 |
| 11 | 60 | 60 | 25 | 0.14 | 2 | 50 |
| 12 | 60 | 60 | 25 | 0.14 | 2 | 50 |
2.2. 颗粒物理属性的表征
表征获得样品的物理属性，包括松密度、振实密度、空隙率、卡尔指数、豪斯纳比率、休止角、水的质量分数、粒径及粒度分布、粒径分布宽度和粒径范围.
2.3. 物理质量指标的标准化变换
式中：x为归一化之前的数据，y为归一化之后的数据，a、b分别为归一化之前该组数据中的最小值和最大值，通过式（1）将归一化后的数值控制在0~10.
2.4. 物理指纹谱的构建
将颗粒物理质量属性分为5个方面，即颗粒的堆积特性、可压性、流动性、稳定性和均一性，作为颗粒物理指纹谱的一级指标，其包括的二级指标如表2所示.
表 2 物理指纹谱的构成指标
Tab.2
| 一级指标 | 二级指标 | 符号 | 单位 |
| 堆积特性 | 松密密度 | ρb | g/mL |
| 振实密度 | ρt | g/mL | |
| 可压性 | 空隙率 | ε | % |
| 卡尔指数 | I | − | |
| 流动性 | 豪斯纳比率 | H | − |
| 休止角 | α | ° | |
| 稳定性 | 水的质量分数 | w | % |
| 均一性 | 颗粒累积分布为10%的粒径 | d10 | μm |
| 颗粒累积分布为50%的粒径 | d50 | μm | |
| 颗粒累积分布为90%的粒径 | d90 | μm | |
| 粒径分布宽度 | S | − | |
| 粒径范围 | W | μm |
2.5. 压缩特性的评价
3. 结果与讨论
3.1. PSFBG制备颗粒的物理指纹谱
测量12批次PSFBG制备颗粒的物理属性并按照2.3节所述方法将检测的各二级指标进行归一化，按照2.4节所述方法构建不同批次PSFBG产品的物理指纹谱，如图2所示.
图 2
图 2 不同批次流化床脉冲喷雾制粒产品的物理指纹谱
Fig.2 Physical fingerprint of granules obtained from different PSFBG batches
表 3 批次3颗粒物理指纹谱相关物理质量指标
Tab.3
| 一级指标 | 二级指标 | 单位 | 实验值 | 转化值 | 属性均值 |
| 堆积特性 | ρb | g/mL | 0.30 | 10.00 | 10.00 |
| ρt | g/mL | 0.42 | 10.00 | 10.00 | |
| 可压性 | ε | % | 29.44 | 6.97 | 6.97 |
| I | − | 0.29 | 6.97 | 6.97 | |
| 流动性 | H | − | 1.42 | 6.72 | 5.00 |
| α | ° | 47.02 | 3.28 | 5.00 | |
| 稳定性 | w | % | 5.46 | 3.47 | 3.47 |
| 均一性 | d10 | μm | 84.62 | 0.00 | 2.00 |
| d50 | μm | 121.66 | 0.00 | 2.00 | |
| d90 | μm | 219.27 | 0.00 | 2.00 | |
| S | − | 1.11 | 10.00 | 2.00 | |
| W | μm | 134.65 | 0.00 | 2.00 |
3.2. 物理指纹谱的应用
3.2.1. 质量一致性评价
图 3
图 3 不同批次流化床脉冲喷雾制粒产品的物理指纹谱叠加图
Fig.3 Physical fingerprint mapping of granules obtained from different PSFBG batches
基于颗粒物理指纹谱，采用相似度评价法，计算夹角余弦s，从整体角度比较不同批次PSFBG制备颗粒的相似性：
式中：x=[x1, x2, ···, xn]，y=[y1, y2, ···, yn]为2组待分析的数据，n为数据维度. 夹角余弦的计算结果如表4所示，s越接近1表示颗粒的粉体学性质越相近.
表 4 不同批次流化床脉冲喷雾制粒产品的夹角余弦
Tab.4
| 批次 | 批次 | |||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |
| 1 | 1 | − | − | − | − | − | − | − | − | − | − | − |
| 2 | 0.759 9 | 1 | − | − | − | − | − | − | − | − | − | − |
| 3 | 0.391 0 | 0.550 1 | 1 | − | − | − | − | − | − | − | − | − |
| 4 | 0.813 6 | 0.926 7 | 0.578 0 | 1 | − | − | − | − | − | − | − | − |
| 5 | 0.858 7 | 0.624 2 | 0.491 0 | 0.805 5 | 1 | − | − | − | − | − | − | − |
| 6 | 0.395 4 | 0.657 4 | 0.967 1 | 0.632 6 | 0.443 5 | 1 | − | − | − | − | − | − |
| 7 | 0.745 6 | 0.639 7 | 0.589 6 | 0.828 6 | 0.964 9 | 0.564 4 | 1 | − | − | − | − | − |
| 8 | 0.396 9 | 0.666 1 | 0.809 3 | 0.566 6 | 0.348 6 | 0.921 2 | 0.462 8 | 1 | − | − | − | − |
| 9 | 0.736 6 | 0.885 9 | 0.793 8 | 0.946 0 | 0.787 1 | 0.833 6 | 0.851 0 | 0.750 2 | 1 | − | − | − |
| 10 | 0.824 9 | 0.599 0 | 0.498 3 | 0.816 3 | 0.988 3 | 0.440 7 | 0.964 1 | 0.315 4 | 0.793 9 | 1 | − | − |
| 11 | 0.860 3 | 0.645 3 | 0.448 4 | 0.833 3 | 0.980 3 | 0.434 0 | 0.959 1 | 0.384 6 | 0.801 1 | 0.979 4 | 1 | − |
| 12 | 0.827 0 | 0.654 4 | 0.358 8 | 0.828 3 | 0.939 2 | 0.382 6 | 0.934 4 | 0.386 7 | 0.772 8 | 0.933 4 | 0.983 2 | 1 |
3.2.2. 粉末压缩特性评价
按照2.5节所述方法评价粉末的压缩特性. 在本实验中，正十二边形面积为300.00，半径为10的圆的面积为314.16，计算得到可靠性因子f=0.954 9，计算各批次颗粒压缩特性参数用于评价粉体的压缩特性，结果如表5所示. 可以看出，批次5、7、10、11、12的各压缩特性参数均在可接受范围内，说明此5批颗粒可压性较好. 这5个批次获得了可压性质相似的产品，佐证了3.2.1节的实验结果.
表 5 不同批次流化床脉冲喷雾制粒产品的压缩特性参数
Tab.5
| 批次 | IP/% | IPP | IGC |
| 1）注：*表示数值在可接受范围内 | |||
| 1 | 33.33 | 4.78 | 4.56 |
| 2 | 50.00 | 4.85 | 4.63 |
| 3 | 50.00 | 4.78 | 4.57 |
| 4 | 50.00 | 4.84 | 4.62 |
| 5 | 66.67*1） | 6.17* | 5.89* |
| 6 | 25.00 | 3.90 | 3.72 |
| 7 | 75.00* | 6.19* | 5.91* |
| 8 | 25.00 | 2.64 | 2.52 |
| 9 | 50.00 | 5.03 | 4.81 |
| 10 | 75.00* | 7.22* | 6.90* |
| 11 | 75.00* | 6.47* | 6.18* |
| 12 | 50.00* | 5.94* | 5.67* |
3.3. 颗粒物理属性的多变量数据分析
图 4
图 4 12批次流化床脉冲喷雾制粒产品的主成分得分图
Fig.4 Score scatter plot of granules obtained from twelve PSFBG batches
图 5
图 5 12批次流化床脉冲喷雾制粒产品的载荷图
Fig.5 Loading scatter plot of granules obtained from twelve PSFBG batches
图 6
图 6 颗粒不同物理属性对P1和P2的贡献率
Fig.6 Contribution rate of different physical properties of granules to P1 and P2
由P1、P2得分图（见图4）可知，不同批次PSFBG制备颗粒的物理性质存在差异，其中，批次5、7、10、11、12主成分得分较接近，得分图中这些批次的位置分布也相对集中，可知此5批次颗粒物理性质相近. 由P1载荷图（见图6）可知，ρb、ρt、d50、d90、W等物理参数对P1的贡献较大，ε、I、H、S等物理参数对P2的贡献较大. 由载荷图还能得到各指标之间的关系，一般认为，在载荷图中，位于相邻位置的变量之间为正相关，位于原点两侧的变量之间为负相关[20]. 由图5可知，在所测量的12个物理指标中，d10、d50、d90、S位于同一个区域且互为正相关，I、ε、H、α、M也呈现出同样的规律；ρb、ρt分别位于原点的两侧，呈负相关.
4. 结 语
本研究针对PSFBG制备的颗粒质量一致性评价问题，采用粉体学方法构建物理指纹谱进行综合分析. 所建立的物理指纹谱能表征PSFBG不同工艺所制备产品在粉体学性质上的差异；结合多元统计分析方法能在多个指标互相关联的情况下分析它们的统计规律，综合评价各批次间粉体学性质，从而进行颗粒质量的一致性评价. 本研究首次将物理指纹谱分析方法应用到流化床制粒的颗粒质量一致性评价问题中，为PSFBG制备颗粒的粉体学性质的综合评价提供了新的思路.
参考文献
Mixing and segregation behaviors of a binary mixture in a pulsating fluidized bed
[J].DOI:10.1016/j.powtec.2019.01.026 [本文引用: 1]
Real-time magnetic resonance imaging of fluidized beds with internals
[J].DOI:10.1016/j.ces.2018.12.041 [本文引用: 1]
Controlling granule size by granulation liquid feed pulsing
[J].
Using the Box-Behnken experimental design to optimise operating parameters in pulsed spray fluidised bed granulation
[J].DOI:10.1016/j.ijpharm.2013.03.057 [本文引用: 2]
Granule size control and targeting in pulsed spray fluid bed granulation
[J].
Critical factors in the release of drugs from sustained release hydrophilic matrices
[J].DOI:10.1016/j.jconrel.2011.04.002 [本文引用: 1]
不同干燥方式对桑枝提取物物理指纹图谱及其总黄酮含量的影响
[J].
Effect of different drying methods on physical fingerprint and total flavonoids content of Mori Ramulus extract
[J].
Application of the SeDeM diagram and a new mathematical equation in the design of direct compression tablet formulation
[J].DOI:10.1016/j.ejpb.2008.01.020 [本文引用: 1]
Optimization of parameters of the SeDeM diagram expert system: Hausner index (IH) and relative humidity (%RH)
[J].DOI:10.1016/j.ejpb.2011.04.002 [本文引用: 1]
中药提取物粉末物理指纹谱研究及应用
[J].
Physical fingerprint for quality control of traditional Chinese medicine extract powders
[J].
质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅰ): 颗粒粉体学性质综合评价
[J].
Application of quality by design in granulation process for ginkgo leaf tablet(I): comprehensive characterization of granule properties
[J].
Comparison between microcrystalline celluloses of different grades made by four manufacturers using the SeDeM diagram expert system as a pharmaceutical characterization tool
[J].DOI:10.1016/j.powtec.2018.10.048 [本文引用: 1]
The use of the SeDeM diagram expert system for the formulation of Captopril SR matrix tablets by direct compression
[J].
First study of the evolution of the SeDeM expert system parameters based on percolation theory: monitoring of their critical behavior
[J].DOI:10.1016/j.ejpb.2016.10.004 [本文引用: 1]
Scale-up of a high shear wet granulation process using a nucleation regime map approach
[J].DOI:10.1016/j.partic.2016.04.007 [本文引用: 1]
基于浸膏物理指纹谱评价不同干燥方式对浸膏粉体性质的影响
[J].DOI:10.7501/j.issn.0253-2670.2018.10.019 [本文引用: 1]
Effect on different drying methods on powder properties of extraction paste based on physical fingerprint of extract
[J].DOI:10.7501/j.issn.0253-2670.2018.10.019 [本文引用: 1]
SeDeM expert system for directly compressed tablet formulation: a review and new perspectives
[J].DOI:10.1016/j.powtec.2018.10.027 [本文引用: 1]
The SeDeM expert diagram system: its performance and predictability in direct compressible formulations containing novel excipients and different types of active ingredients
[J].DOI:10.1016/j.powtec.2017.02.019 [本文引用: 1]
Application of definitive screening design to quantify the effects of process parameters on key granule characteristics and optimize operating parameters in pulsed-spray fluid-bed granulation
[J].DOI:10.1016/j.partic.2018.03.007 [本文引用: 1]
Application of principal component analysis enables to effectively find important physical variables for optimization of fluid bed granulator conditions
[J].
