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图1 单核细胞向巨噬细胞的转化过程^［26］

Fig.1 Transition of monocytes to macrophages in atherosclerosis^［26］

基于该机理，构建动脉粥样硬化斑块生成模型，并对其中的单核细胞募集和斑块生成构建数学模型。

2.2.1　凝血酶刺激内皮细胞表达ICAM-1

炎症在动脉粥样硬化中起重要作用，凝血酶是调整炎症过程的关键因素。在生理条件下，凝血酶导致动脉粥样硬化早晚期血管间黏附分子（VCAM）和细胞间黏附分子（ICAM）的激活^［27］。而该过程需要血液中多种物质和离子的参与，如果考虑所有因素模型将变得很复杂。为满足SPH的实时性计算要求，须进一步简化该过程。

粒子位置的判断：若含有凝血酶的血液粒子与内皮细胞粒子处于一定距离内，则直接激活这些内皮细胞，使内皮细胞分泌ICAM-1，见图2。

图2

图2 凝血酶刺激ICAM-1表达

Fig.2 Thrombin stimulates ICAM-1 expression

2.2.2　单核细胞募集

在动脉粥样硬化斑块生长过程中，大量血细胞、单核细胞、T细胞黏附在动脉粥样硬化病变区^［28］。该过程最重要的是单核细胞的募集，而单核细胞在细胞黏附分子作用下黏附在动脉粥样硬化病变区，因此首先构建该过程单核细胞募集的数学模型。

由于目前仍然缺少单核细胞在迁移过程中的力学特性研究结果，而单核细胞在病发血管内运动时因受黏附分子的影响向病发点运动，距离病变处越近的单核细胞受到的招募力越大。为模拟单核细胞的迁移过程，定义一种吸引力 $F^{a t t r a c t}$ 作用于单核细胞的运动，并使其被吸引至动脉粥样硬化斑块中心：

F^{a t t r a c t} = \frac{R^{*} - d^{*}}{R^{*}} f_{m a x}

，（11）

其中， $R^{*}$ 为在空间几何上斑块中心与单核细胞向量延长线交于边界 $R$ 的距离， $f_{m a x}$ 为该方向所受最大吸引力， $| f_{m a x} | = l n η$ ，其受内皮细胞分泌的ICAM-1数量 $η$ 的影响。图3为吸引力 $F^{a t t r a c t}$ 分析。

图3

图3 单核细胞募集吸引力分析

Fig.3 Attractive force analysis of monocyte recruitment in atherosclerosis

当单核细胞低于沉积临界速度时发生黏附并进入内皮层。为计算单核细胞黏附时的临界速度，基于ZOHDI等^［3］的现象学模型构造动量-冲量平衡方程：

m v^{*} + \int_{0}^{t^{r e s}} \sum F_{m} d t \approx m v^{*} + (F_{m}^{v} - F_{m}^{p}) t^{r e s} = 0

，（12）

其中， $m$ 为单核细胞的质量， $v^{*}$ 为单核细胞的沉积临界速度， $t^{r e s}$ 为单核细胞在内皮层滚动的时间， $F_{m}$ 为单核细胞所受的合力， $F_{m}^{v}$ 为单核细胞在滚动过程中所受的黏力之和， $F_{m}^{p}$ 为单核细胞所受的压力。由于 $F_{m}^{v}$ 和 $F_{m}^{p}$ 可通过SPH方法求解，因此对于所有位于内皮细胞粒子表面滚动的单核细胞粒子均可通过式（12）计算其沉积临界速度。

2.2.3　斑块形成模型

类似于BANERJEE等^［29］的研究，本文将斑块视为类余弦形状，并以此构建斑块形成模型。ISLAM等^［30］将形成斑块的影响因素归纳为促炎介质、单核细胞、ox-LDL、泡沫细胞和HDL 5个。为降低模型的复杂度，本文仅考虑单核细胞、巨噬细胞和泡沫细胞的影响。因此将斑块体积视为单核细胞、巨噬细胞和泡沫细胞的累积总和，即

V = ϕ_{m} V_{m} + ϕ_{M} V_{M} + ϕ_{F} V_{F}

，（13）

其中， $V$ 为当前斑块的体积， $V_{m}$ ， $V_{M}$ ， $V_{F}$ 分别为单核细胞、巨噬细胞和泡沫细胞的粒子单位体积， $ϕ_{m}$ ， $ϕ_{M}$ ， $ϕ_{F}$ 分别为单核细胞、巨噬细胞和泡沫细胞的粒子累积数。

由于在压力负荷 $P_{e f f}$ 作用下，斑块先向血管壁内生长，再逐渐向血管腔内生长。当生长到一定程度时，病变部位硬度增加，弹性模量升高^［31］，假设当斑块体积 $V > V_{0}$ 时，病变部位的杨氏模量与斑块的体积呈线性关系，分别引入比例系数 $λ_{1}$ ， $λ_{2}$ ，则病变部位的压力负荷 $P_{e f f}$ 和杨氏模量 $E$ 分别为：

P_{e f f} = \frac{P_{0} λ_{1}}{V_{0}} V + P_{0}

，（14）

E = \frac{E_{0} λ_{2}}{V_{0}} V + E_{0}

，（15）

其中， $P_{0}$ 为初始状态血液施加给动脉血管壁的压力， $E_{0}$ 为初始状态内皮层的杨氏模量。为反映模拟过程斑块在笛卡尔坐标系下的形状变化，用 $R (x, z)$ 表示由 $x$ 和 $z$ 确定的斑块表面边界位点到血管壁的距离，其中 $x$ 表示所在位点与动脉粥样硬化斑块中心沿血液流动方向的距离， $z$ 表示所在位点与动脉粥样硬化斑块中心沿动脉壁内径的距离，得到斑块生长量

Δ R = P_{e f f} (1 - \frac{1}{1 + e^{- E / E_{0}}})

。（16）

基于文献［4］，在笛卡尔坐标系下斑块在 $(x, y, z)$ 方向的拉伸比分别为 $γ_{1}$ ， $γ_{2}$ ， $γ_{3}$ ，且满足：

γ_{1} γ_{2} γ_{3} = 1

，（17）

γ_{1} = γ_{3}

，（18）

其中， $γ_{2} = \frac{R}{R + Δ R}$ 。

2.3　基于粒子的血液与斑块流固耦合处理

为便于展现血液与斑块的流固耦合作用，将血液、血管、斑块均离散为粒子，并结合SPH方法进行计算。

在模拟中，单核细胞混合在血液流体中，当发生动脉粥样硬化病变时，用单核细胞逐步向巨噬细胞、泡沫细胞演化表示斑块的生成。物质的变化：将粒子分为不同物质类型，在斑块生成过程中，根据动脉粥样硬化斑块生成模型的病变条件对粒子类型进行动态转化。其中单核细胞与巨噬细胞之间的转化，由单核细胞的位置与状态决定；巨噬细胞和泡沫细胞的转化，由巨噬细胞的成熟时间决定。

为简化表示，将血液粒子和单核细胞粒子表示为在血管中运动的流体粒子，而处于静态的内皮细胞、巨噬细胞和泡沫细胞则表示为固体粒子。当单核细胞在血管中运动至与斑块粒子相距一定范围时，在吸附力作用下向斑块移动，若单核细胞被内皮细胞黏附且位于斑块形成边界内，即满足动脉粥样硬化生成模型的阈值条件，则单核细胞粒子被吸收并转化为巨噬细胞，此时单核细胞由流体粒子转化为固体粒子，并作为固体粒子参与固体的SPH计算，一定时间后，巨噬细胞成熟为泡沫细胞。

图4展示的为斑块生成过程不同物质的表示。其中灰色粒子为血管中的单核细胞粒子，浅绿色粒子为新吸附的单核细胞粒子，绿色粒子为成熟的巨噬细胞粒子，橙色粒子为泡沫细胞粒子。

图4

图4 粒子转换处理

Fig.4 Conversion processing of particles

在SPH流固粒子耦合计算过程中，基于AKINCI等^［32］的处理方法对SPH方法进行调整，以模拟不同类型粒子之间的流固耦合行为变化。

对固体边界粒子 $b_{i}$ ，其体积为

V_{b_{i}} = \frac{m_{b_{i}}}{ρ_{b_{i}}} = \frac{1}{\sum_{k} W_{i k}}

，（19）

其中， $k$ 为固体边界粒子在固定范围内相邻边界的粒子数， $m_{b_{i}}$ 和 $ρ_{b_{i}}$ 分别为边界粒子的质量和密度， $W_{i k}$ 为 $W (x_{i} - x_{k}, h)$ 的简化表示，下同。将固体边界粒子对流体粒子密度的贡献 $Ψ_{b_{k}} (ρ_{0}) = ρ V_{b_{k}}$ 用于流体粒子密度计算，此时流固粒子混合模式下的密度为

ρ_{i} = \sum_{j} m_{j} W_{i j} + \sum_{k} Ψ_{b_{k}} (ρ_{0}) W_{i k}

。（20）

类似地，在文献［32］基础上，对压力、黏性力的计算进行调整。对耦合密度不变和散度为0的不可压缩条件进行修正，将流体粒子的不可压缩条件 $C_{i}$ 进一步修正为结合流固粒子的耦合形式：

\begin{array}{l} C_{i} = |\sum_{j} m_{f_{i}} W_{i j} + \sum_{k} Ψ_{b_{k}} (ρ_{0}) W_{i k} - ρ_{0}| + \\ |\sum_{j} m_{f_{i}} [x_{f_{i}} (t + Δ t) - x_{f_{j}} (t + Δ t) - x_{f_{j}} (t) - x_{f_{i}} (t)] \nabla W_{i j} + \sum_{k} Ψ_{b_{k}} (ρ_{0}) [x_{f_{i}} (t + Δ t) - x_{b_{k}} (t + Δ t) + x_{b_{k}} (t) - x_{f_{i}} (t)] \nabla W_{i k}| 。 \end{array}

（21）

类似地，将式（9）中的 $\nabla C_{i} (x)$ 和 $\nabla_{x} C_{i} (x)$ 转换为流固粒子耦合形式。

3　方法实现

算法步骤：

算法1 动脉粥样硬化模拟算法。

输入预设参数。

输出粒子位置及状态变化的动画。

Step 1 模拟函数

Step 2 对所有粒子 $i$

Step 3 寻找邻域点 $n_{i} (0)$

Step 4 对内皮细胞粒子 $i$

Step 5 计算 ICAM-1含量 $η_{i}$

Step 6 对所有粒子 $i$

Step 7 计算密度 $ρ_{i} (0)$

Step 8 计算压强 $p_{i} (t)$

Step 9 对所有粒子 $i$

Step 10 计算合力 $F_{i}$

Step 11 计算临界速度 $v_{i}^{*}$

Step 12 对所有粒子 $i$

Step 13 计算速度 $v_{i}$

Step 14 如果满足沉积条件，则

Step 15 粒子类型转换

Step 16 流固耦合CISPH方法修正物理量

Step 17 更新沉积时间

Step 18 更新作用域 $R$

在step 3中，对于位于病变处的内皮细胞粒子，当其邻域含凝血酶粒子时，更新其ICAM-1含量 $η_{i}$ 。对于每个粒子的合力 $F_{i}$ ，分别用式（2）、式（5）、式（6）、式（11）进行计算，并由式（12）计算临界速度 $v_{i}^{*}$ 。

在step14中，若位于 $R$ 范围内的粒子满足沉积条件，则该粒子沉积，速度设为0，粒子转换为斑块固体粒子。

在step16中，使用流固耦合CISPH方法修正物理量，计算每个粒子 $i$ 的位移 $Δ x_{i}$ ，更新粒子位置并计算边界碰撞。

在step17中，更新已沉积粒子的沉积时间，当沉积时间满足条件后，粒子依次转化为巨噬细胞粒子和泡沫细胞粒子。

在step18中，分别根据式（13）~式（18）更新斑块形成的作用域 $R$ 。

通过提取动脉粥样硬化斑块的主要形成过程，合理简化血液中斑块的形成过程。根据相关医学文献^［33-34］，在式（13）中，3种成分的分子体积取值分别为 $V_{m} = 10^{- 17} m^{3}$ ， $V_{M} = 10^{- 14} m^{3}$ ， $V_{F} = 10^{- 13} m^{3}$ 。

在step7、step8、step10、step11和step16中，结合各核函数的特点及已有研究，除压强和黏性力外，其余物理量均使用poly6核函数，即

W_{p o l y 6} (x, h) = \frac{315}{64 π h^{9}} \{\begin{array}{l} (h^{2} - x^{2})^{3}, 0 \leq x \leq h ， \\ 0, 其他 。 \end{array}

（22）

该函数的梯度在 $x \to 0$ 时趋于0，因此当2个粒子十分接近时用poly6核函数计算压强梯度，排斥力会趋于0，导致粒子聚集在一起，对计算起反效果。同样，该函数的拉普拉斯算子在 $x \to 0$ ， $x \to 0$ ， $r \to 0$ 处为负数，在计算黏性力时可能会导致稳定性问题。因此压力和黏性力可分别采用以下2个核函数计算：

W_{s p i k y} (x, h) = \frac{15}{π h^{6}} \{\begin{array}{l} {(h - x)}^{3}, 0 \leq x \leq h ， \\ 0, 其他 ； \end{array}

（23）

\begin{matrix} \begin{array}{l} W_{v i s c o s i t y} (x, h) = \\ \frac{15}{2 π h^{3}} \{\begin{array}{l} - \frac{x^{3}}{2 h^{3}} + \frac{x^{2}}{h^{2}} + \frac{h}{2 x} - 1, 0 \leq x \leq h ， \\ 0, 其他 。 \end{array} \end{array} \end{matrix}

（24）

用spiky核函数计算压强梯度，在 $r \to 0$ ， $x \to 0$ 处能产生必要的排斥力。viscosity核函数的拉普拉斯算子在光滑核半径 $h$ 内的值均为正，用其计算黏性力可极大地增加模拟的稳定性。

4　实验结果与讨论

对动脉粥样硬化斑块形成模拟进行实验分析，用模拟效果、模拟性能说明本文方法的可行性与有效性。实验在一台配置为Intel Core i9-12 900H（2.50 GHZ）CPU、32 G内存、RTX3070Ti显卡的64位Windows11操作系统PC机上进行。程序在编译环境Visual Studio 2015下用C++语言实现。模拟结果分别用OpenGL和Blender进行在线实时渲染和离线真实渲染。

与已有血栓生成模拟工作^［7-8］不同的是，本文对血液充满血管进行模拟，以展示更真实的血液环境状态。此外，人体内血管形态具有不确定性，仅在平直血管中进行模拟并不能说明模拟方法的通用性，为此，分别在平直血管和弯曲血管下进行血液及斑块生成过程模拟实验。由于斑块生成是一个漫长的过程，为此对斑块的形成进行了一定的加速处理。为简化模拟，预设了重要实验参数，见表1。

表1 动脉粥样硬化斑块形成模拟实验参数

Table 1 Experimental parameters of atherosclerotic plaque formation

参数	取值	单位	描述
$h$	0.025	m	光滑核半径
$ρ$	1 050.0	kg·m^-³	血液密度
$m$	0.000 2	kg	血液粒子质量
$V_{0}$	10^-16	m³	斑块形成临界体积
$V_{m}$	10^-17	m³	单核细胞体积
$V_{M}$	10^-14	m³	巨噬细胞体积
$V_{F}$	10^-13	m³	泡沫细胞体积
$P_{0}$	120	mmHg	血管初始血压
$E_{0}$	24.5	kPa	内皮层初始杨氏模量
$α$	3.5	N·m^-³	流体粒子黏性常数
$σ$	2	N·m^-³	流固粒子黏滞系数

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4.1　血液模拟

图5展示了在平直血管和弯曲血管中模拟血液流动的状态，红色的为血液粒子。从渲染效果中可以看出，本文方法能较为逼真地对血液进行模拟。

图5

图5 血液模拟效果

Fig.5 Effects of blood simulation

图6展示了斑块在两类血管中不同生长时期的渲染效果，从左到右依次为第1 200，3 800，7 200帧。为清晰呈现血液与斑块形态以及材料的区别，用半透明的红色材质渲染血液，用浅黄色漫反射材料渲染斑块。其中，（a）和（c）为斑块形成过程血管中的粒子态，（b）和（d）渲染了血液和斑块网格态。由图6可知，随着斑块的生长，血液逐渐无法充满血管，有效地模拟了斑块堵塞血管的情形。

图6

图6 斑块可视化生长过程

Fig.6 Visualization of plaque growth processes

为清晰观察斑块生成的效果，图7展示了在弯曲血管斑块生成模拟中多时期的斑块和第1 200帧多角度的斑块渲染效果，其中，（a）从左至右分别为初期、中期和末期斑块的形态，（b）为3个不同角度的斑块可视化结果。图7中的斑块用单核细胞转变后的巨噬细胞粒子及泡沫细胞粒子表示。首先将斑块粒子进行网格重建，然后进行真实渲染。从斑块不同时期和不同角度的渲染效果看，本文方法能生成较真实的斑块。

图7

图7 斑块的渲染效果

Fig.7 Rendering of the generated plaque

由本文所构建的斑块形成模型与SPH方法结合的斑块形成模拟方法可知，式（14）和式（15）中的 $V_{0}$ ， $P_{0}$ 和 $E_{0}$ 均可影响病变处的压力负荷和杨氏模量，并在一定程度上决定了斑块作用域的变化速度。起始体积 $V_{0}$ 越小，斑块开始生长得越早，压力负荷和杨氏模量的增长量越大，斑块生长速度越快。

因此，可以通过调节斑块形成的起始体积 $V_{0}$ 改变斑块的生长速度。图8为不同 $V_{0}$ 下，斑块生长速度的对比实验。从左至右分别为第1 000，2 500，4 000帧的实验渲染结果，用黄色的漫反射材料表示斑块，不显示液体粒子。从图8中可以看出，随着 $V_{0}$ 的增大，斑块的生长速度越来越慢。因此本文方法可通过调节 $V_{0}$ 改变斑块形成的速度。

图8

图8 不同 $V_{0}$ 对斑块形成速度的影响

Fig.8 Effect of different $V_{0}$ on the rate of plaque formation

4.2　斑块生成有效性验证

为表明斑块生成的有效性，设计了平面血流流过斑块的模拟实验，这是因为在体现斑块对血流的堵塞作用时平面血流较血管血流更直观。图9展示了在平面血流中斑块对血流的阻拦作用，其中，（a）（b）和（c）分别为在第1 726，1 800和1 900帧时得到的粒子状态的渲染效果，（d）（e）和（f）分别为对应帧流体状态的渲染效果，区别在于渲染的处理操作不同；（a）（b）和（c）展示了基于SPH模拟过程中的粒子运动状态，（d）（e）和（f）展示了对应帧粒子状态在现实世界的模拟结果。通过对比模拟的粒子状态和流体状态的渲染结果，可更清晰、直观地展示斑块生成效果。为便于区分血液和斑块，在Blender中用半透明红色材质渲染血液，用漫反射材质渲染斑块，而粒子状态下的血液则用蓝色材质渲染。从图9中可以看到，第1 726帧（（a）和（d））尚未生成斑块，血液在平面上向右流动。第1 800帧（（b）和（e）），斑块小规模生成，影响了血液流动的轨迹，造成一定阻塞。而第1 900帧（（c）和（f）），当血液与斑块碰撞时，血液呈略微飞溅效果。这些结果表明，本文方法能够有效模拟斑块在血液中的阻塞作用。

图9

图9 在平面血流中斑块的生成

Fig.9 Plaque generation in planar blood flow

为进一步验证斑块生成模拟的有效性，实验在血管出口设置一段区间，实时统计流过的血液粒子数量及粒子平均速度，通过监测血流量的变化展示斑块堵塞血管造成血流不正常的现象。图10展示了第3 000~15 000帧的血流速度及血流量变化，其中，（a）为在有无动脉粥样硬化病变血管中的血流平均速度变化，（b）为在有无动脉粥样硬化病变血管中的血流量变化。其中血流量为该帧时刻从血管流出的血液粒子数。由图10可知，在10 000帧前，动脉粥样硬化处于发展初期和中期，斑块对血流平均速度和血流量的影响不大，而在第10 000~15 000帧时，斑块生长至末期，血管的血流量逐渐降低，血流平均速度逐渐升高。这是由于在动脉粥样硬化中期至末期，斑块逐渐生长完全，较大的阻塞对血液造成明显影响，血流量减少，血管内血压升高，导致不可压缩血液的速度增大。需要说明的是，图中数据出现的波动由心肌脉动所致。

图10

图10 3 000~15 000帧的血流速度及血流量变化

Fig.10 Blood flow rate and blood flow changes from frame 3 000 to frame 15 000

实验结果表明，本文方法的模拟结果具有真实性和有效性。

4.3　程序运行效率

模拟方法涉及大量计算，为提高模拟效率，本文通过CUDA并行计算加速模拟过程。为验证该方法的实时性，表2给出了上述各实验的模拟效率。

表2 模拟效率

Table 2 Simulation efficiency

实验	粒子数	FPS/（帧·s^-1）
实验	粒子数	CPU	CUDA
平直血管	26 716	2.2	199.9
弯曲血管	20 128	2.9	227.7
平面血流	16 496	3.5	260.9

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为进一步探究本文方法的模拟效率，根据粒子数量和是否存在斑块设计了4组模拟实验，分析粒子数和动脉粥样硬化生成模型对模拟效率的影响，结果如表3所示，其中√表示存在斑块，×表示不存在斑块，用每秒传输帧数（frames per second，FPS）作为效率评估指标。

表3 4组测试条件下的模拟效率

Table 3 Simulation efficiency of four groups of test conditions

测试条件	粒子数	斑块	FPS/（帧·s^-1）
测试条件	粒子数	斑块	CPU	CUDA
TC1	22 084	√	2.9	216.7
TC2	26 716	√	2.2	200.7
TC3	26 716	×	2.2	202.6
TC4	31 348	√	1.7	196.5

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由表3可知，用CUDA加速运算能显著提升模拟效率。由TC2、TC3可知，在血液流动模拟的基础上增加斑块形成的模拟对整体的模拟效率无明显影响，表明用本文方法模拟动脉粥样硬化病变不会对原有血液模拟造成明显的计算开销。

5　结论

提出了一种基于SPH的动脉粥样硬化形成模拟方法，从生物力学角度对动脉粥样硬化斑块形成进行建模，利用SPH方法的优势将其应用于血液的模拟，完成了血液与斑块的流固耦合，成功实现了对斑块实时形成的模拟。研究结果表明，方法能较好地还原动脉粥样硬化病变过程，具有较高的真实性；采用CUDA并行计算，提高了模拟效率。

但是，本文方法对动脉粥样硬化的模拟仍存在局限性。为保证斑块生长模拟的实时性，模型仅考虑了内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞和泡沫细胞的作用，而动脉粥样硬化病变过程涉及的物质多且复杂，包括炎症因子的作用、平滑肌细胞的增生等。同时，在模拟过程中斑块生长部分出现了血液与斑块的交合，这是由单核细胞粒子被黏附的随机性导致少数血液粒子在运动过程中被阻碍造成的，有待未来进一步研究。

http://dx.doi.org/10.3785/j.issn.1008-9497.2023.06.001

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