子宫平滑肌瘤是常见的女性生殖系统肿瘤，其在育龄期女性中的发病率为30%~40%^[1]。该肿瘤在病理学上有多种亚型，主要为普通型、富细胞型和退变型，其中富细胞型子宫平滑肌瘤是一种交界性肿瘤，具有恶性潜能^[2-3]。不同病理亚型子宫平滑肌瘤的治疗方案不同：退变型肌瘤有不同的T₁和T₂信号，对高强度聚焦超声和子宫动脉栓塞治疗疗效不佳；普通型肌瘤在T₂加权像(T₂WI)上表现为低信号，是最适合采用磁共振引导超声聚焦术治疗的类型；富细胞型肌瘤在T₂WI上表现为高信号，采用磁共振引导超声聚焦术治疗的效果不及普通型，一般以手术治疗为主，根据患者年龄、生育要求、全身状况和术中冷冻切片情况可选择子宫平滑肌瘤剥除术或全子宫切除等治疗方法^[4]。因此，术前准确评价肌瘤的病理类型，对于指导临床制订治疗方案非常重要。普通磁共振检查对普通型和富细胞型肌瘤的敏感度较高，但特异度较差。由于不同亚型子宫平滑肌瘤微循环状况存在较大差异，而动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)可以无创评价肿瘤微循环状况，为术前鉴别诊断子宫平滑肌瘤的病理类型提供了可能。目前，DCE-MRI计算定量灌注参数常用的血流动力学模型有Reference Region模型(RR模型)、Extended Tofts模型(ET模型)和Exchange模型(EC模型)，本研究拟通过比较分析利用这三种模型计算的定量灌注参数值在富细胞型子宫平滑肌瘤诊断中的价值，探讨诊断富细胞型子宫平滑肌瘤的最佳DCE-MRI血流动力学模型和定量灌注参数。

连续收集2015年9月至2016年9月浙江大学绍兴医院经病理学检查证实的子宫平滑肌瘤患者。病例纳入标准：①肌瘤最大直径不小于2 cm；②未经内分泌治疗或手术。排除标准：①阔韧带肌瘤及宫颈肌瘤；②肌瘤合并感染；③单个肿瘤最大直径小于2 cm；④存在手术禁忌证；⑤存在磁共振检查禁忌证或对对比剂过敏。本研究经所在医院道德伦理委员会审批，所有患者签署知情同意书。

研究共纳入64例患者，年龄28~57岁，平均年龄为(43±6)岁。64例患者中，子宫平滑肌瘤单发18例，多发46例；浆膜下肌瘤13例，肌壁间肌瘤43例，黏膜下肌瘤8例；普通型30例，富细胞型13例，退变型21例。

所有病例均使用Magneton Verio 3.0T超导型磁共振扫描仪(德国西门子公司)和12通道相控阵表面线圈。扫描方案：T₁加权像(T₁WI)横断面快速自旋回波序列、T₂WI矢状面脂肪抑制序列、T₂WI横断面脂肪抑制序列、T₂WI横断面扩散加权成像(DWI)。再行多期DCE-MRI扫描，动态增强前先行多反转角矢状面T₁WI快速三维容积内插体部检查(VIBE)脂肪抑制序列扫描，扫描参数为重复时间3.41 ms，回波时间1.26 ms，成像野280 mm×225.6 mm，矩阵288×164，以不同反转角(5°、10°、15°)各扫描一期。多期动态增强扫描也采用VIBE脂肪抑制序列，反转角10°，层数为30层，时间分辨率为6.5 s，采用并行采集技术，采集次数一次，体素1.4 mm×1.0 mm×5.0 mm，其他参数同多反转角矢状面T₁WI。注射对比剂5 s后开始DCE-MRI数据采集。对比剂以3.5 mL/s的速率注入肘部正中静脉，随后用20 mL等渗氯化钠溶液冲洗。DCE-MRI共35期扫描，持续227.5 s。

通过血流动力学软件OmniKinetics(GE Heathcare公司)进行图像后处理，ET和EC模型中子宫动脉的感兴趣区由腹主动脉取代，范围约30 mm²，拟合出腹主动脉内的对比剂时间—浓度曲线作为子宫的血管输入函数。RR模型的感兴趣区由臀大肌取代。选择RR模型、ET模型和EC模型分别计算患者(多发肌瘤患者选择直径最大者进行测量计算)的定量灌注参数：容量转运常数(K^trans)、渗透表面面积指数(PS)、血浆流量(F_p)、速率常数(K_ep)、血管外细胞外间隙容积分数(V_e)、血管间隙容积分数(V_p)，病灶感兴趣区选择子宫平滑肌瘤矢状面最大径层面，测量时包括整个病灶，由两名具有十年盆腔影像学诊断经验的放射科医师手动勾画病灶感兴趣区，每组数据重复测量三次，取平均值。

用SPSS 21.0软件进行统计学分析。正态分布检验采用K-S方法。符合正态分布的数据用均数±标准差(x±s)表示，采用单因素方差分析和LSD两两比较法分析；不符合正态分布的数据用中位数(四分位数)[M(Q₁，Q₃)]表示，采用多个独立样本Krusal-Wallis H秩和检验。用受试者工作特征(ROC)曲线对比不同模型定量灌注参数的诊断效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

三种亚型肌瘤的DCE-MRI矢状面图像和K^trans伪彩图见图 1。其中红色部分表示高交换，血流信号丰富；蓝色部分表示低交换，血流信号不丰富。

A:动态增强矢状面图; B：Ktrans伪彩图.Ktrans：容量转运常数. 图 1 三种亚型子宫平滑肌瘤的动态增强矢状面图像及其Ktrans伪彩图 Fig. 1 Dynamic contrast-enhanced sagittal images and Ktrans pseudo-color images of three types of uterine leiomyoma

图选项

三种模型计算出的定量灌注参数结果在不同病理类型肌瘤中的比较见表 1~3。富细胞型子宫平滑肌瘤RR模型中的K^trans、K_ep, ET模型中K^trans、K_ep、V_p, EC模型中的V_e、F_p值大于普通型子宫平滑肌瘤(均P＜0.05或P＜0.01)；富细胞型子宫平滑肌瘤RR模型中的K^trans、K_ep，ET模型中的K^trans、K_ep、V_e、V_p，EC模型中的V_e、V_p、F_p值大于退变型子宫平滑肌瘤(均P＜0.05或P＜0.01)，其余参数在三种亚型的肌瘤中差异均无统计学意义(均P＞0.05)。

从三个模型的定量灌注参数筛选出有统计学意义的参数，包括RR模型的K^trans、K_ep, ET模型的K^trans、K_ep、V_e、V_p及EC模型的V_e、V_p、F_P，绘制诊断富细胞型子宫平滑肌瘤的ROC曲线(图 2)，并计算这些参数诊断富细胞型子宫平滑肌瘤的敏感度和特异度等(表 4)。结果显示，ET模型中的K^trans诊断富细胞型子宫平滑肌瘤的效率较高，曲线下面积为0.929，敏感度和特异度分别为92.3%和83.7%；此外，EC模型中的F_p、RR模型中的K^trans和ET模型中的K_ep诊断富细胞型子宫平滑肌瘤的效率也较高，曲线下面积分别为0.867、0.849和0.837，敏感度分别为91.7%、84.6%和92.3%，特异度分别为78.0%、76.0%和73.5%。

Ktrans：容量转运常数；Kep：速率常数；Ve：血管外细胞外间隙容积分数；Vp：血管间隙容积分数；Fp：血浆流量. 图 2 不同模型的定量灌注参数诊断富细胞型子宫平滑肌瘤的受试者工作特征曲线 Fig. 2 ROC curves of quantitative perfusion parameters in different models for differentiating hyper-cellular uterine leiomyoma

图选项

DCE-MRI通过定量检测肿瘤微血管参数来评估肿瘤血流灌注和血管壁渗透性，从而反映肿瘤微血管相关的病理生理状态^[5]。单血供双室血流动力学模型是目前应用较为广泛的数学模型，其中，ET模型和EC模型最为常用。这两种模型的优点是血流动力学参数测定准确性较高，但存在两大缺点：①对DCE-MRI的时间分辨率要求高，一般建议时间分辨率在6 s左右，高时间分辨率对磁共振设备的场强要求更高，临床常用的1.5T磁共振设备较难达到其所要求的时间分辨率；②ET模型和EC模型血流动力学模型计算定量灌注参数时，了解对比剂在血浆中的浓度变化即动脉输入函数(AIF)非常重要，而子宫平滑肌瘤由子宫动脉供血，子宫动脉血管管径细小，难以划定输入动脉感兴趣区，临床常用腹主动脉或髂动脉替代，可能影响计算精度。RR模型是在双室模型的基础上，利用已知的参考区域代替动脉输入函数，通常选择肌肉组织为感兴趣区作为参考区域。因此，相对于ET、EC模型, RR模型解决了临床应用中AIF难以准确测量的难题；同时，其对扫描时间分辨率要求较低(一般要求不大于30~40 s)，可获得更高的空间分辨率及图像信噪比，提供更多的影像学信息, 降低对设备磁场强度要求^[6]。丁婕等^[7]报道在低时间分辨率下RR模型较ET模型定量参数K^trans对诊断乳腺癌的价值更大，而在高时间分辨率下(扫描时间7 s/期，与本研究扫描时间6.5 s/期相近)，ET模型定量参数K^trans诊断乳腺癌的敏感度和特异度优于RR模型，与本研究结果一致。赵飞飞等^[8]报道DCE-MRI准确地反映了子宫平滑肌瘤与正常子宫肌层血管渗透性的差异与子宫平滑肌瘤血流动力学情况，且RR模型适用于子宫病变血流动力学分析，可以无创地反映组织血管生成及微循环通透性等血流动力学和生理学信息，在子宫平滑肌瘤的诊断和微循环评估方面具有广阔的应用前景。本研究采用3.0T超高场强磁共振进行扫描，结果显示RR模型血流灌注参数诊断富细胞型子宫平滑肌瘤的敏感度和特异度较ET或EC模型稍低，而在肿瘤组织血流动力学参数测量值上与ET、EC模型测量值变化趋势基本一致。由于目前大部分医院配备的磁共振场强为1.5T，因此RR模型在血流动力学参数测量上更具实用价值。

DCE-MRI定量灌注参数主要包括K^trans、K_ep、V_p、V_e，其中K^trans、K_ep值与肿瘤组织内血流量、毛细血管壁渗透性及其血管内皮渗透表面积有关，血流量越大，渗透面积越大，血管壁渗透性就越高，则K^trans、K_ep值较高；反之则K^trans、K_ep值较低^[9]。陈加优等^[10]认为富细胞型子宫平滑肌瘤是交界性平滑肌瘤，临床发现时病灶体积往往较大，考虑富细胞型子宫平滑肌瘤有丰富的平滑肌细胞，细胞生长较普通平滑肌瘤活跃，有复发和恶变潜能。有研究表明，恶性肿瘤特别是富血供恶性肿瘤，其血管成熟度差，血管内皮细胞的间隙大，导致微血管壁通透性较高，K^trans值升高^[11]。在EC模型中将K^trans分为F_p和PS分别计算，血管渗透性主要与血管内血浆灌流量与血管内皮渗透表面积有关，富细胞子宫平滑肌瘤细胞增生活跃，肿瘤血供需求增加，肿瘤微血管生成增多，血浆灌流量增加，在血流动力学参数测量上表现为F_p值增高。富细胞子宫平滑肌瘤为具有恶性潜能肿瘤，虽然肿瘤血管生成增多，但成熟度高，内皮细胞较完整，对血管内皮渗透表面积影响较小。本研究中富细胞型子宫平滑肌瘤的F_p值明显高于其他两组，而PS值三组间差异无统计学意义，也证明了富细胞型子宫平滑肌瘤血管渗透性改变主要与血浆灌流增加有关，而与血管内皮渗透面积关系不大。V_p反应微血管密度，对灌注血管敏感^[12]。本研究中富细胞型子宫平滑肌瘤RR模型K^trans，ET模型中的K^trans、K_ep、V_p及EC模型中F_p值均高于普通型子宫平滑肌瘤和退变型平滑肌瘤，可能与其相对于普通型子宫平滑肌瘤及退变型子宫平滑肌瘤生长活跃，血供增加有关。Yun等^[11]认为分化程度高或者良性的肿瘤，由于肿瘤组织细胞排列紧密、细胞外间隙小，V_e值与正常组织相比较低。本文资料显示，EC模型中富细胞型子宫平滑肌瘤的V_e值高于普通型及退变型子宫平滑肌瘤，ET模型中富细胞型子宫平滑肌瘤的V_e值仅高于退变型子宫平滑肌瘤，提示V_e值可在一定程度上区分不同病理类型的子宫平滑肌瘤，但敏感度和特异度不高。

本研究的局限性：①样本量较小，尤其是富细胞型子宫平滑肌瘤只有13例；②三种血流动力学模型测量的定量灌注值的准确性评价尚无金标准，目前主要通过术后标本测定微血管密度、肿瘤细胞密度等评价肿瘤微血管状态，但离体标本不能真实反应血流灌注情况。

综上所述，RR模型与ET模型中的K^trans，ET模型中的K_ep，EC模型中的F_p在子宫平滑肌瘤亚型的诊断及鉴别诊断中具有较高的应用价值。其中ET模型和EC模型对富细胞型子宫平滑肌瘤的诊断效率较高，RR模型血流动力学参数的测量值与ET模型和EC模型基本一致，因其对磁共振扫描仪的要求相对较低，在磁共振扫描仪场强不高时，可采用RR模型中的K^trans来协助诊断。