精准疗效评估对抗肿瘤药物的研发、治疗方案的制订和个体化治疗具有重要意义[1]。传统的肿瘤疗效评估一般以肿瘤的形态学变化(如肿瘤的最大径)为评判标准。然而，近年来各种抗肿瘤新策略不断涌现。由于各种治疗方法的机制不同，其治疗后肿瘤的变化差异很大，如血管靶向药物治疗后肿瘤体积可无明显变化，而仅表现为肿瘤的坏死或囊变，或肿瘤血流供给减少以及功能改变。因此，传统的肿瘤治疗的疗效评估方法已不能适应当今综合化、个体化的肿瘤治疗趋势。现代影像学技术在获得靶器官或靶目标精细的解剖形态信息的同时，能更多地获取多层面的功能信息。因此，多参数或多模态成像成为肿瘤治疗疗效评估的主流趋势。本文主要对CT和磁共振参数反应图(parametric response map, PRM)及其在肿瘤精准疗效评估中的研究进展进行综述。
1 传统功能成像在肿瘤精准疗效评估中的局限性传统评价肿瘤治疗反应的影像学方法是针对肿瘤整体进行分析，即采用人工手动或预先设定的阈值勾画整个肿瘤的轮廓，计算整个肿瘤某一参数的平均值或中位数，再比较整个肿瘤治疗前后该参数的百分数差别，以反映治疗后特定时间点整个肿瘤的状态。虽然这种方法应用起来快捷、简便，但其忽视了一个基本事实，即肿瘤内部不同部位对治疗的反应是有差别的，也就是说，肿瘤对治疗的反应具有空间异质性。以磁共振扩散成像为例，动物肿瘤模型经血管靶向药物或化疗药物治疗后，同一肿瘤中的扩散变化既可升高(提示坏死)也可降低(提示无反应或耐药)[2]，说明肿瘤对治疗的反应是与空间相关的。因此，评价整个肿瘤表观扩散系数(ADC)的平均变化可能会低估肿瘤细胞密度的不均匀性[3]，导致ADC测量敏感性降低，从而不能准确监测真实的治疗反应。
此外，基于人工勾画整个肿瘤的轮廓或感兴趣区也存在局限性。如在普通扫描影像上一般较难勾画出肿瘤的清晰轮廓；由于治疗前后图像的不配准，常导致测量误差；不同测量者在感兴趣区的选择上也存在差异。尽管近年来多种影像后处理技术相继问世，如偏度成像(skewness)、峰度成像(kurtosis)及熵成像(entropy)等[4-5]，但这些参数仍然无法反映肿瘤空间分布上的有效信息。因此，亟需一种新的影像学方法对肿瘤治疗的疗效进行精准的评估。
2 功能成像的定量方法——参数反应图分析2005年，美国学者Moffat等[6]首次报道了应用功能扩散图(fDM)监测脑肿瘤患者治疗后的反应。随后，Galbán等[7]的研究开拓了功能参数图在血流动力学方面的应用，并将其统称为PRM。作为一种基于逐个体素的定量分析方法，PRM克服了传统功能影像的局限性，对患者治疗前后的图像进行空间配准，计算肿瘤治疗前与治疗后(中)各时间点之间某一参数在逐个体素上的差别，并获得PRM，根据体素变化的数值百分比定量评估治疗反应。表 1汇总了PRM的发展及其在各类人体肿瘤中的应用情况。
| 作者 | 发表年份 | 病种 | 研究发现 |
| Moffat等[6] | 2005 | 脑肿瘤 | 功能扩散图可以作为一个生物标志物对脑肿瘤患者的治疗反应作出早期预测 |
| Galbán等[7] | 2009 | 高级别脑胶质瘤 | 参数反应图有助于早期评估高级别脑胶质瘤患者总体存活率 |
| Galbán等[8] | 2009 | 头颈部肿瘤 | ADC的参数反应图可以早期检测头颈部肿瘤经“非手术治疗器官保存”的治疗效果 |
| Alic等[9] | 2011 | 肢体肉瘤 | DCE-MRI各参数的参数反应图异质性是评估肢体肉瘤治疗反应的生物学指标 |
| Galbán等[10] | 2011 | 高级别脑胶质瘤 | 参数反应图可以为接受同步放化疗的高级别脑胶质瘤患者提供早期生存预测 |
| Choi等[11] | 2014 | 肝细胞癌 | 确定参数反应图在预测经肝动脉化疗栓塞术处理的肝细胞癌肿瘤的生存能力的价值 |
| Li等[12] | 2014 | 乳腺癌 | 比较DCE-MRI各参数的参数反应图在早期预测乳腺癌患者新辅助化疗的病理反应的价值 |
| Longo等[13] | 2015 | 乳腺癌 | 比较聚类方法与常规分析评估乳腺癌经抗血管生成治疗期间从DCE-MRI获得的药代动力学参数变化情况 |
| Ceschin等[14] | 2015 | 儿童弥漫性内在脑桥胶质瘤 | ADC的参数反应图可以鉴别儿童弥漫性脑桥胶质瘤接种肽链型疫苗治疗疗效真性进展与假性进展情况 |
| Choi等[15] | 2016 | 肝细胞癌肝内复发 | 确定参数反应图预测常规肝动脉化疗栓塞术治疗后的肝细胞癌肝内复发情况的诊断价值 |
| Yoon等[16] | 2016 | 胶质母细胞瘤 | 确定ADC的参数反应图相对于单次时间点测量ADC在预测胶质母细胞瘤治疗反应方面的诊断优势 |
| Kickingereder等[17] | 2016 | 复发性胶质母细胞瘤 | 可以了解贝伐单抗对复发性胶质母细胞瘤患者肿瘤血流量和氧合状态的治疗效果 |
| ADC：表观扩散系数；DCE-MRI：动态增强磁共振. | |||
综合文献报道，PRM分析的基本方法如下：一是获得肿瘤治疗前后的功能参数图，如CT或磁共振的脑血流图(CBF)和脑血容量图(CBV)，或磁共振ADC图等，此步骤由磁共振设备自带的商用软件可以完成；二是对不同时间点的功能参数图像进行配准，一般应用逐步图像配准的方法；三是阈值设定，一般随机选取一定样本量的患者，计算治疗前和治疗后(中)的肿瘤体素内某一参数的变化，对所有这些参数变化进行线性最小二乘法回归分析，95%可信区间即为所设阈值；四是根据预先设定的阈值，对基于体素的参数变化进行分类。通过计算肿瘤治疗前后各时间点之间参数的差别，PRM上将参数的变化分成三类体积分数：参数增加的体素，影像上用红色表示，记录为PRM+或voxel red(VR)；参数降低的体素，影像上用蓝色表示，记录为PRM-或voxel blue(VB)；参数无变化的体素，影像上用绿色表示，记录为PRM0或voxel green(VG)。最后用图表显示结果(图 1)，并计算三种体积分数的百分比，用这一体素的分类对肿瘤治疗反应的异质性进行定量。
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| A、B：彩色编码的PRMKtrans兴趣区叠加于治疗前的T1加权钆对比度增强图像；C、D：彩色散点图表示整个兴趣区容积内Ktrans的空间分布变化.散点图中黑线内区域代表了95%的可信区间，体素内的Ktrans显著升高标记为红色散点，显著降低标记为蓝色散点，无变化标记为绿色散点.Ktrans：容量转运常数. 图 1 头颈部鳞状细胞癌患者T1加权像的参数反应图分析[18] Fig. 1 Parametric response map analysis of T1 weighted images of patients with head and neck squamous cell carcinoma[18] |
2005年，Moffat等[6]首次应用基于逐个体素的fDM技术分析了脑肿瘤患者放疗或化疗三周后影像学上ADC改变与临床反应的关系，结果表明fDM可以作为一个生物标志物对脑肿瘤患者的治疗反应做出早期预测。该团队随后的工作证实，在大鼠脑肿瘤化疗的剂量递增实验中，fDM所见早期肿瘤扩散改变与药物剂量及生物学结局指标(细胞死亡与存活)高度相关[19]。Galbán等[10]对脑肿瘤患者化疗三周后的研究发现，PRMADC+、PRMrCBV-与患者一年存活率和总体存活率呈正相关。与传统的基于整个肿瘤的局部脑血流量(rCBF)、局部脑血容量(rCBV)变化百分比相比，基于PRM的逐个体素分析获得的PRMrCBV和PRMrCBF能更准确地预测高级别脑胶质瘤患者治疗后的总体存活率，高级别胶质瘤治疗后一周或三周时PRMrCBV-和PRMrCBF-越低，生存时间越长，总生存期也越长[20]。Aquino等[21]研究表明，复发性脑胶质瘤患者经贝伐单抗和伊立替康化疗后两个月，PRMrCBV+越高，无进展生存时间越长、总存活数越多；之后类似的研究发现，经贝伐单抗治疗后的复发脑胶质瘤患者，标准化后的PRMrCBV-、PRMrCBF-越大，疾病进展和患者死亡的可能性也越大[17]。Yoon等[16]对脑胶质瘤患者治疗后三个月的随访发现，疾病进展患者中，PRMADC-值下降者所占的比例大于疾病未进展者。在转基因小鼠胶质母细胞瘤放疗评价中，Lemasson等[22]应用fDM和测量整个肿瘤ADC两种方法，比较了放疗前与放疗后5 d之内的肿瘤变化，结果表明，fDM可以检测肿瘤内部变化的空间异质性，是预测患者总体治疗反应的一个更为敏感的指标。
脑肿瘤的真性进展与假性进展在常规增强磁共振上均可表现为不均匀明显强化[23]，而PRM可以对这两者进行鉴别。比如，在评价儿童弥漫性脑桥胶质瘤接种肽链型疫苗效果时发现，真性进展患者的PRMADC+值高于假性进展患者，依此可以早期决定是否继续治疗[14]。
总之，PRM可早期预测脑肿瘤患者的疾病进展和治疗反应，为迅速评价药物剂量及组合、优化治疗计划提供了重要机会。
4 参数反应图在其他恶性肿瘤精准疗效评估中的应用除脑肿瘤外，PRM也可用于早期评估头颈部肿瘤、胆管癌、肝癌、乳腺癌等的疗效。在一项“非手术治疗器官保存”治疗头颈部鳞状细胞癌的研究中发现，治疗后三周时的PRMADC+可以反映疾病控制情况，PRMADC+越高，疾病控制越好[8]。PRM还可以早期预测头颈部肿瘤放化疗后的疗效，其中包括动态对比剂增强磁共振的容量转运常数(Ktrans)，PRMKtrans-越高，患者存活率越低[7]。Halappa等[24]采用fDM对29例经导管内化疗栓塞治疗的胆管癌患者的疗效进行评估时发现，21例患者的胆管癌整个体积ADC的增加超过阈值(1.60×10-3 mm2/s)45%以上，患者对治疗反应好，总体存活率高。临床研究表明，动态CT的PRM可以预测原发性肝癌经导管动脉化疗栓塞术后肝内复发情况，即复发组CT增强体素增加值(PRM+)低于非复发组[11, 15]。除ADC、CBF和CBV外，包括信号强度、ADC、速率常数(Kep)在内的多个参数的PRM也可以评估乳腺癌患者非手术治疗疗效，与未达病理完全缓解的患者相比，达到病理完全缓解者PRMSI+、PRMADC+、PRMKep-更高[12]。
综上所述，PRM方法通过对比肿瘤治疗前与治疗后(中)的参数改变，能较及时、客观、准确地评价病变对治疗的反应，提高了肿瘤治疗相关变化的影像监测及其空间分辨的敏感度，有助于患者治疗方案的改进和预后评估。此外，PRM的分析与观察者、成像设备自身的特性及生产厂家无关，有利于不同机构间的结果比较和标准的制订。但是，目前的PRM方法主要适用于肿瘤或病变治疗前后体积变化不大的情况，对于治疗后体积变化明显的肿瘤，由于治疗前后肿瘤感兴趣区内的体素已无法一一对应，PRM的效能降低，需应用权重法进行评价[23]。此外，目前PRM只能分析单一的功能参数，尚不能做到平行分析多个参数。如将PRM与直方图、纹理分析和影像组学等方法相结合，彼此取长补短，可能进一步改善对肿瘤疗效的定量评估。
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