全身型幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)以慢性关节炎、弛张热、皮疹、肝脾大、淋巴结大、浆膜炎和炎症标志物明显升高为特征，是幼年特发性关节炎中最严重的亚型，约半数患儿长期存在慢性关节炎，伴或不伴持续性的全身症状。sJIA患儿往往有严重的关节损害和残疾。目前，甲氨蝶呤和TNF-α拮抗剂对sJIA的疗效有限，而大剂量糖皮质激素可能带来严重不良反应^[1-2]。托珠单抗(Tocilizumab)是IL-6受体的重组人源单克隆抗体^[3]，在国内于2015年获批用于2岁以上的活动性sJIA，但临床研究报道较少，临床用药经验有限。本研究随访观察了13例使用托珠单抗的sJIA患儿，探讨托珠单抗治疗sJIA的疗效及安全性。

2015年12月—2016年11月在浙江大学医学院附属儿童医院过敏免疫风湿科住院的应用托珠单抗治疗的sJIA患儿13例，其中男性6例、女性7例，年龄1.83~12.00岁(中位年龄7.25岁)，病程3周~7年(中位病程3个月)，随访时间为20周。所有患儿均符合2001年国际风湿病学联盟关于sJIA的诊断标准^[4]。所有患儿均行结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)皮试、高分辨率CT以及T细胞酶联免疫斑点法(T-SPOT)排除潜在结核感染；排除有急性或慢性活动性感染及肝肾损害或心、脑、肺、血液系统疾病。本研究通过医院伦理委员会批准，并获得监护人知情同意。

13例患儿中，3例曾分别使用TNF-α拮抗剂重组人Ⅱ型TNF受体—抗体融合蛋白(商品名安佰诺，浙江海正药业股份有限公司)、重组人Ⅱ型TNF受体—抗体融合蛋白(商品名益赛普，上海中信国健药业股份有限公司)、依那西普(商品名恩利，美国辉瑞制药有限公司)，在治疗2~4周时再次出现发热、皮疹而改用托珠单抗。1例病程7年的难治性sJIA曾使用重组人Ⅱ型TNF受体—抗体融合蛋白(商品名益赛普)、英夫利西单抗(商品名类克，瑞士Cilag AG公司)、依那西普，2015年12月因病情复发使用托珠单抗治疗。13例中有2例为单用托珠单抗，10例合并使用激素，11例合并使用甲氨蝶呤(10 mg/m²，一次/周，口服)。

入院患儿给予静脉滴注托珠单抗注射液(雅美罗，上海罗氏制药有限公司，80 mg/支)；体质量30 kg及以上者剂量为8 mg/kg，体质量30 kg以下者剂量为12 mg/kg；每两周给药一次，持续12周，12周时评估疾病活动度达到美国风湿病学儿科(ACR Pedi)70标准则延长用药时间至每4周一次。溶媒为0.9%氯化钠注射液100 mL，每次滴注时间1 h以上。

定期随访，以第0(给药前)、2、4、8、12、20周作为各项观察指标判定点，观察临床表现、实验室检查指标，评估疗效、激素的使用情况及药物不良反应。实验室指标包括血常规、肝功能、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、血清铁蛋白、血清IL-6；还记录了治疗后第3天血常规、CRP、ESR、IL-6、血清铁蛋白的变化。

评估疗效采用ACR Pedi 30、50、70、90标准。ACR Pedi评价系统包括六个核心参数：①医师对患儿疾病总体状况的评分；②家长或患儿对目前疾病总体状况的自我评价；③活动性关节炎的关节个数；④活动受限的关节个数；⑤功能性能力评价；⑥反应炎症的实验室指标：ESR、CRP。六项核心指标中至少三项有30%以上改善，并且不超过一项有30%以上恶化则达到ACR Pedi 30改善；如上述标准中30%分别为50%、70%、90%则分别称为达到ACR Pedi 50、ACR Pedi 70、ACR Pedi 90改善。各项指标的改善百分率(%)=(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100%。

包括注射部位反应、皮疹、注射时生命体征、胃肠道反应、肝肾功能、病程中感染及肿瘤的发生等。

运用SPSS 19.0软件进行统计学分析。非正态分布数据采用中位数(四分位数区间)[M(P₂₅~P₇₅)]表示，正态分布计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，采用重复测量方差分析，两组之间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

与治疗前比较，托珠单抗治疗后患儿的白细胞、血小板数减少和CRP、ESR、血清铁蛋白水平下降，血红蛋白上升。其中，CRP和ESR在治疗后第3天即明显下降(P＜0.05)；血红蛋白、血小板在治疗后第2周时与治疗前比较，血清铁蛋白在治疗后第4周时与治疗前比较差异均有统计学意义(均P＜0.05)；白细胞在治疗后第8周时较治疗前减少(P＜0.05)；IL-6水平在治疗后先上升，第4周时下降，但与治疗前比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表 1。其中3例患儿应用TNF-α拮抗剂治疗2周后相关炎症指标均无改善，而改用托珠单抗治疗2周后，白细胞数减少，CRP、ESR均下降。

13例患儿托珠单抗治疗后ACR Pedi评分达标情况见图 1。治疗后4周，所有患儿均达到了ACR Pedi 30或以上；治疗20周时，ACR Pedi 90达标率达61.5%。其中3例应用TNF-α拮抗剂的患儿治疗2周时未见改善，而应用托珠单抗治疗2周时均达到ACR Pedi 30;12周时达到ACR Pedi 50;20周时2例达到ACR Pedi 70, 1例仍有ACR Pedi 50缓解。

图 1 托珠单抗治疗后患儿ACR Pedi评分达标情况 Fig. 1 ACR pedi scores of sJIA response in patients receiving tocilizumab

图选项

托珠单抗治疗后，患儿对糖皮质激素的需求逐渐下降，治疗20周时仅5例患儿继续使用糖皮质激素，泼尼松龙使用剂量中位数从1(0.49~1.72)mg·kg^-1·d^-1降至0(0~0.13)mg·kg^-1·d^-1，见图 2。提示托珠单抗治疗sJIA有助于糖皮质激素的顺利减量及停药。

о离群值；*极端值. 图 2 托珠单抗治疗过程中患儿糖皮质激素减量情况 Fig. 2 Reduction of corticosteroid in patients with sJIA receiving tocilizumab treatment

图选项

13例患儿在用药及随访过程中共发生不良反应22例次，其中感染12例次，包括上呼吸道感染6例次、支气管炎1例次、肺炎2例次、牙龈炎2例次、腮腺炎1例次；轻度转氨酶升高(谷丙转氨酶水平升高不超过正常上限2倍)4例次；一过性中性粒细胞减少2例次；初始4周内反复发作荨麻疹2例次；胃肠道反应1例次；一过性胸痛1例次。无结核感染、恶性肿瘤、死亡等严重不良反应发生。

sJIA的治疗是目前幼年特发性关节炎临床治疗的一个主要挑战。大量证据表明，IL-6过度生成是sJIA的一个重要致病因素^[5]，sJIA患儿血清和滑膜液中的IL-6水平显著增高^[6-7]。血清IL-6在sJIA患者中发挥核心作用。IL-6作用于肝细胞能诱导广泛的急性期蛋白表达如CRP、血清淀粉样蛋白A(SAA)、纤维蛋白原、铁调素，从而降低白蛋白、细胞色素P 450、转铁蛋白的表达；IL-6还能促进破骨细胞激活增加血管生成和导致发热^[8-9]。所以，sJIA患者常表现为发热，CRP、ESR、血清铁蛋白升高，肝功能以及凝血功能异常，血小板增多。托珠单抗选择性地与跨膜型IL-6受体(mIL-6R)和可溶性IL-6受体(sIL-6R)结合，竞争性地抑制IL-6与IL-6Rs结合，阻断这些受体所介导的细胞内信号转导通路，从而减少sJIA患儿CRP、纤维蛋白原的产生，导致ESR和其他非特异性炎症指标下降^[10]。本研究中托珠单抗治疗后3 d，CRP、ESR即明显下降，到治疗第8周，白细胞数减少，CRP、ESR、血清铁蛋白均显著下降。在Yokota等^[11]Ⅲ期临床试验中，sJIA患者经托珠单抗治疗后两周内CRP水平下降到5 mg/L以下。有学者提出患者接受托珠单抗治疗后，CRP水平可作为一种监测IL-6拮抗剂治疗的疗效、调节给药方案的指标。另外，IL-6可刺激铁调素的生成，通过影响消化道铁吸收及巨噬细胞铁释放从而影响铁含量，最终导致贫血、疲乏等表现^[8]。托珠单抗注射液通过有效阻断IL-6受体信号转导，可使铁调素水平下降，从而增加血红蛋白的生成。本研究的结果显示，托珠单抗注射液治疗后2周sJIA患儿的贫血情况得到改善，与治疗前比较差异有统计学意义，且未见血红蛋白过度升高。IL-6具有刺激巨核细胞增殖和成熟、促进血小板增殖的作用^[12]。sJIA患者经常表现出血小板增多，这是全身性炎症反应的一种临床表现。本文资料患儿在托珠单抗治疗后第2周血小板即有明显减少，并且至治疗20周仍然维持正常水平。3例先后使用TNF-α拮抗剂和托珠单抗的患儿，托珠单抗改善sJIA临床症状及降低炎症因子均优于TNF-α拮抗剂。文献报道sJIA患者对依那西普治疗反应差^[13]。一项meta分析结果显示，治疗sJIA12周，依那西普和托珠单抗组ACR Pedi 30改善分别为58%~78%和8%~98%^[14]。

托珠单抗治疗后患者血清中IL-6水平是上升还是下降，目前尚有争议。史群等^[15]报道，经过托珠单抗注射液治疗12周，IL-6水平较治疗前明显下降；Shimamoto等^[16]研究则显示，经过托珠单抗注射液治疗4周后，IL-6水平较治疗前明显上升。这些差异可能与IL-6监测的时间点相关。我们定期监测本组病例的血清IL-6水平，发现IL-6在托珠单抗首次使用后3 d及2周时较治前有所升高，治疗后4、8、12、20周均有所下降，但与治疗前比较差异无统计学意义。托珠单抗治疗后血清IL-6水平短期内上升可能与其特异性识别结合IL-6受体，使游离IL-6暂时性升高有关。

托珠单抗除了能抑制炎症因子，还能改善关节症状、全身症状。在sJIA和多关节型幼年特发性关节炎(pJIA)患者中，关节受累的程度与血清IL-6水平呈正相关，血清IL-6水平亦与发热曲线平行。TENDER研究^[17]以及日本的多中心研究^[18]数据均显示，托珠单抗对sJIA患儿无论是短期治疗还是长期治疗均有效，并且能够减少患儿糖皮质激素的用量及提高糖皮质激素的停药率。本研究应用ACR Pedi评价托珠单抗治疗sJIA的临床疗效，结果显示：治疗2周ACR Pedi 30、50、70达标率分别为38.4%、38.4%、7.7%；治疗4周后所有患者均达到了ACR Pedi 30或以上改善；治疗20周ACR Pedi 90达标率达61.5%。说明托珠单抗起效迅速，能缓解或完全控制sJIA的活动，短期治疗有效，与文献报道一致。托珠单抗治疗在控制疾病的同时，还能实现糖皮质激素减量甚至停药。关于托珠单抗使用的间隔时间，有学者认为与两周一次给药相比，四周一次给药可减少输液反应，并有利于糖皮质激素及甲氨蝶呤较早停药^[19]。根据美国食品药品管理局和欧洲药品管理局的推荐方案，我们在治疗12周的评估病情活动度及疗效达到ACR Pedi 70的患者延长输注时间为四周一次，治疗20周时ACR Pedi 90达标率为61.5%，说明疾病缓解后延长输注时间仍能维持较好疗效。

托珠单抗的常见不良事件有感染、输液反应、注射部位反应和细胞减少等。多个临床研究结果显示托珠单抗治疗过程中，大部分不良事件是轻微或中度的，感染是需重点关注的问题，严重感染的发生可能是糖皮质激素的使用剂量和伴随疾病引起的^[20-21]。本研究患儿托珠单抗治疗过程中发生的不良反应，55%为感染，包括上呼吸道感染、支气管炎、肺炎、牙龈炎、腮腺炎，均为轻症。一例患者出现三次转氨酶轻度升高，2例患儿有中性粒细胞一过性减少，可能是甲氨蝶呤所致。文献报道托珠单抗组和安慰剂组输液反应发生率分别为16%和5%^[17]。本研究中2例反复发作的皮疹均于用药前发生，为风团样皮疹，用药后无加重，予抗过敏对症处理后消退。

本研究患儿中有1例用药时年龄仅1岁10个月，鉴于当时患者病程为三个月，激素疗效不佳且合并消化道出血，在家属强烈拒绝再用激素后参照国外的用药经验^[22]，选择用托珠单抗治疗。但托珠单抗在此类患者中应用的疗效和安全性有待更多的病例研究来证实。

托珠单抗治疗sJIA可以单药应用或者与甲氨蝶呤联合使用。本研究观察时间只有6个月、病例数有限，故未对合并应用抗风湿药物进行分组分析，存在一定的缺陷，希望在后续的研究中能进一步探讨。

总之，本文资料表明，托珠单抗通过抑制IL-6可治疗sJIA患儿，改善其临床症状，降低炎症因子，改善贫血，快速减停激素，但长期的临床疗效和安全性有待进一步观察。