静脉溶栓是目前急性缺血性卒中患者超早期有效的治疗方案，其主要目的是挽救核心梗死区周围的可逆性缺血脑组织——半暗带，减小最终梗死体积[1]。既往研究证实，及时的再灌注可抑制梗死体积进展[2-4]，改善患者的预后。
溶栓治疗具有很强的时效性，随着发病时间的延长，急性缺血性卒中患者静脉溶栓的获益随之下降[5]。多模式影像学检查可同时观察到再灌注治疗后及时挽救的缺血脑组织，以及再灌注治疗后仍无法挽救的梗死组织[6]，两者的分布与静脉溶栓后的神经功能预后相关。Schaefer等[7]发现，起病6 h内再灌注治疗后可能获益的最大梗死体积阈值为100 mL；而Yoo等[8]在起病9 h内的急性缺血性卒中患者中发现该阈值为72 mL，提示不同时间窗的患者从溶栓治疗中获益的最大梗死体积阈值可能不同。本研究旨在对比时间窗内(≤4.5 h)和时间窗外(>4.5 h)[9]患者从静脉溶栓中获益的最大梗死体积阈值，以明确静脉溶栓获益的梗死体积阈值与发病时间的关系。
1 对象与方法 1.1 研究对象选择2009年5月至2016年6月发病9 h内在浙江大学医学院附属第二医院接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者。纳入标准：①符合2013年美国心脏协会缺血性卒中临床诊断标准[10]；②发病时间在4.5 h内，头颅CT或磁敏感成像排除出血，或发病时间在4.5~9 h[11]，排除脑出血同时多模式影像学检查提示存在目标不匹配；③患者或家属签署知情同意书。排除标准：①基线没有CT灌注影像(CTP)或磁共振弥散加权成像(DWI)影像；②因头动伪影导致影像无法重建或分析；③三个月失访。
最终587例患者被纳入分析，平均年龄(68±13)岁，女性223例(38.0%)，平均起病至静脉溶栓时间(ONT)为(213±89)min，基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为10(5~16)分，基线梗死体积为15(2~46)mL，复查梗死体积为8(1~44)mL，324例(55.2%)患者预后良好，26例(4.4%)患者24 h发生症状性出血转化。时间窗内465例(79.2%)，超时间窗122例(20.8%)。
1.2 仪器、试剂和药物用于溶栓前后成像的64排螺旋CT扫描仪的型号为SOMATOM Definition Flash，由德国西门子公司生产；Signa Excite HD 3.0T磁共振成像系统由美国通用电气公司生产。造影剂选用由上海博莱科信谊药业有限公司生产的碘帕醇注射液。静脉溶栓药物选用德国勃林格殷格翰公司生产的人重组纤溶酶原激活剂(商品名爱通立)。
1.3 数据收集和指标观察纳入的患者在入院后由专人记录相关病史和疾病相关的影响因素，包括：年龄、性别、起病时间、影像学检查时间、溶栓时间、既往史[心脏疾病、高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、既往脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史、高脂血症、吸烟等]，基线NIHSS评分、改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评分、基线血压等。溶栓24 h复查多模式影像学检查并评定是否发生出血转化。发病三个月由专人进行电话随访，记录mRS。所有入选患者均建立个人数据档案并由专人负责采集、输入和随访。
ONT≤4.5 h为时间窗内；ONT＞4.5 h为超时间窗。DWI高信号或CTP相对健侧脑血流量(rCBF)＜30%的区域定义为梗死区。采用MIStar软件(Apollo医学影像技术，澳大利亚)进行灌注影像后处理，Tmax>6 s的脑组织区域定义为低灌注区。目标不匹配定义为基线低灌注体积/基线梗死体积大于1.2，且基线低灌注体积大于10 mL。预后良好定义为三个月随访mRS不超过2分。
1.4 静脉溶栓治疗方法选用重组人组织型纤溶酶原激活剂(规格为20 mg/支的干粉制剂)，用药剂量为0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg，首剂10%静脉1 min内推注，剩余剂量持续静脉微泵60 min进行溶栓治疗。
1.5 影像学检查及参数 1.5.1 多模式CT检查在64排螺旋CT扫描仪上进行扫描，包括头颅CT普通扫描(120 kV，320 mA，连续的5 mm轴位片)，全脑容积灌注CT扫描(z轴100 mm，造影剂开始注射后延迟4 s开始，扫描总时间为74.5 s，80 kV，120 mA，有效剂量为3.68 mSV，层厚10 mm，准直32 mm×1.2 mm)。以6 mL/s的速度注射60 mL对比剂，后续以6 mL/s的速度推注20 mL等渗氯化钠溶液。容积灌注CT扫描采集26个连续螺旋序列。
1.5.2 多模式MRI检查在配备八通道头线圈的3.0T系统上进行扫描。患者头部和磁共振头线圈之间放置泡沫垫片尽量减少头部运动。多模式MR包括DWI(扫描范围=240 mm，层厚=5 mm，层数=18，层间距=1 mm，采集矩阵=160×160)，磁敏感成像(回波时间=4.5 ms，回波间隔=4.5 ms，重复时间=58 ms，视野=24 cm×24 cm，矩阵大小=256 mm×256 mm，倾倒角=20°，层厚=2.0 mm，没有层间距)，磁共振灌注成像(扫描范围=240 mm，重复时间=1500 ms，回波时间=30 ms，采集矩阵=128 mm×128 mm，重复扫描次数=50，钆剂量=15 mL，对比速度=4~5 mL/s，持续时间=75 s)。
1.6 统计学方法应用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料满足正态分布数据以均数±标准差(x±s)表示，否则以中位数(四分位数区间)[M(Q1~Q3)]表示；计数资料用n(%)表示。两组间均值比较，满足方差齐性时行独立样本t检验，否则行非参数检验；计数资料行卡方检验或非参数检验，均采用双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。采用受试者工作特征曲线(ROC)计算静脉溶栓后获益的最大梗死体积阈值。静脉溶栓后获益的最大梗死体积阈值与发病时间的关系采用非参数相关性分析。二元logistic回归分析预后不良的独立影响因素，进入标准为单因素分析中P＜0.10的变量。
2 结果 2.1 患者预后的影响因素分析单因素分析提示，相对于预后良好组，预后不良组年龄大、心房颤动比例高、基线NIHSS评分高、基线梗死和低灌注体积较大，ONT更长(表 1)。在校正年龄、心房颤动、ONT、基线NIHSS评分和基线梗死体积后，二元logistic回归分析结果提示，年龄、ONT、基线梗死体积和基线NIHSS评分是急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗后预后不良的独立影响因素(表 2)。
| [(x±s)或M(Q1~Q3)或n(%)] | ||||
| 相关因素 | 预后不良(n=263) | 预后良好(n=324) | 检验值 | P值 |
| 年龄(岁) | 71±13 | 66±13 | 4.673 | ＜0.01 |
| 女性 | 108(41.1) | 115(35.5) | 1.912 | ＞0.10 |
| ONT(min) | 228±94 | 201±84 | 3.634 | ＜0.01 |
| 收缩压(mmHg) | 154±22 | 153±22 | 0.436 | ＞0.10 |
| 舒张压(mmHg) | 84±13 | 85±14 | -0.946 | ＞0.10 |
| 血小板计数(×109/L) | 183±59 | 186±54 | -0.719 | ＞0.10 |
| 基线NIHSS评分 | 14(11~18) | 6(3~10) | -13.505 | ＜0.01 |
| 基线低灌注体积(mL) | 107(51~180) | 25(5~82) | -10.784 | ＜0.01 |
| 基线梗死体积(mL) | 32(8~78) | 5(1~24) | -9.766 | ＜0.01 |
| 既往吸烟史 | 84(31.9) | 124(38.3) | 2.544 | ＞0.10 |
| 高血压 | 180(68.4) | 215(66.4) | 0.286 | ＞0.10 |
| 糖尿病 | 57(21.7) | 67(20.7) | 0.086 | ＞0.10 |
| TIA或卒中病史 | 44(16.7) | 52(16.0) | 0.049 | ＞0.10 |
| 高脂血症 | 107(40.7) | 140(43.2) | 0.380 | ＞0.10 |
| 心房颤动 | 123(46.8) | 112(34.6) | 9.000 | ＜0.01 |
| ONT：起病至静脉溶栓时间；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；TIA：短暂性缺血发作.1 mmHg=0.133 kPa. | ||||
| 相关因素 | OR值 | 95%CI | P值 |
| 年龄 | 1.029 | 1.012~1.046 | ＜0.01 |
| ONT | 1.004 | 1.002~1.006 | ＜0.01 |
| 基线梗死体积 | 1.014 | 1.008~1.020 | ＜0.01 |
| 基线NIHSS评分 | 1.172 | 1.128~1.217 | ＜0.01 |
| 心房颤动 | 0.882 | 0.575~1.353 | ＞0.05 |
| ONT：起病至静脉溶栓时间；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表.基线低灌注体积包含基线梗死体积，两者之间存在重叠关系，故未放入多因素分析. | |||
以每30 min为一个时段，将ONT分成＜1.5 h(9例患者ONT＜1 h)、1.5~＜2 h、2~＜2.5 h、2.5~＜3 h、3~＜3.5 h、3.5~＜4 h、4~＜4.5 h、4.5~＜5 h、5~＜5.5 h、5.5~＜6 h、≥6 h共11组，分别在每一时间段利用ROC曲线分析最大梗死体积阈值。结果见表 3，最大梗死体积阈值与不同发病时间段成负相关(ρ=-0.691，P＜0.05)。
| 起病至静脉溶栓时间(h) | n | 基线梗死体积 [M(Q1~Q3), mL] |
临床预后不良 [n(%)] |
受试者工作特征曲线下面积 | 95%CI | 100%特异度阈值(mL) |
| ＜1.5 | 41 | 21(5~61) | 14(34.1) | 0.687 | 0.521~0.852 | 148 |
| 1.5~＜2 | 46 | 28(9~57) | 17(37.0) | 0.663 | 0.499~0.827 | 93 |
| 2~＜2.5 | 64 | 16(1~47) | 22(34.4) | 0.783 | 0.663~0.903 | 132 |
| 2.5~＜3 | 88 | 8(1~41) | 39(44.3) | 0.785 | 0.684~0.886 | 87 |
| 3~＜3.5 | 63 | 5(1~38) | 27(42.9) | 0.726 | 0.598~0.853 | 100 |
| 3.5~＜4 | 79 | 12(2~41) | 36(45.6) | 0.623 | 0.496~0.750 | 118 |
| 4~＜4.5 | 88 | 11(1~42) | 41(46.6) | 0.815 | 0.725~0.906 | 152 |
| 4.5~＜5 | 30 | 27(12~67) | 18(60.0) | 0.766 | 0.596~0.936 | 69 |
| 5~＜5.5 | 25 | 20(3~57) | 10(40.0) | 0.800 | 0.623~0.977 | 72 |
| 5.5~＜6 h | 22 | 17(7~44) | 14(63.6) | 0.616 | 0.368~0.864 | 64 |
| ≥6 | 41 | 11(4~40) | 25(61.0) | 0.709 | 0.541~0.877 | 53 |
时间窗内患者465例，平均年龄为(69±13)岁，女性185例(39.8%)，基线梗死体积为14(1~45)mL，基线NIHSS评分为10(4~15)分，临床预后良好271例(58.3%)。ROC曲线分析显示，时间窗内患者从静脉溶栓治疗中获益的最大梗死体积阈值为152 mL(曲线下面积为0.733，95%CI：0.686~0.779，P＜0.01)。
基线梗死体积大于152 mL的患者15例，均预后不良；而在基线梗死体积小于等于152 mL的450例患者中，271例(60.2%)临床预后良好。
超时间窗患者122例，平均年龄为(69±13)岁，女性38例(31.1%)，基线梗死体积为19(4~50)mL，基线NIHSS评分为12(7~18)分，临床预后良好53例(43.4%)。ROC曲线分析显示，超时间窗患者从静脉溶栓治疗中获益的最大梗死体积阈值为71 mL(曲线下面积为0.732，95%CI：0.644~0.820，P＜0.01)。
基线梗死体积超过71 mL患者19例，临床预后均不良；而在基线梗死体积小于等于71 mL的103例患者中，53例(51.5%)临床预后良好。
3 讨论本文资料显示，时间窗内与超时间窗患者从静脉溶栓治疗中获益的最大梗死体积阈值不同，随着发病时间的延长，患者从静脉溶栓中获益的梗死体积阈值逐渐下降, 时间窗内患者的阈值大于超时间窗患者。
与既往研究[12-13]一致，本文研究结果验证了基线梗死体积是急性脑梗死患者静脉溶栓远期预后的独立影响因素。随着基线梗死体积增加，患者发生不良预后的可能性也相应增加。当梗死体积过大时，即便是在急性脑梗死超早期，静脉溶栓治疗对患者神经功能改善效果甚微。根据2014年美国心脏病协会/美国卒中协会(ASA/AHA)脑梗死后脑水肿的处理推荐建议，发病6 h内DWI上梗死体积≥80 mL是预测恶性脑梗死的指标，基线梗死体积超过80 mL者，病死率可达80%[14-15]。
静脉溶栓治疗具有时间依赖性，随着距离起病时间延长，患者静脉溶栓后的临床结局也随之变差[1, 6]。本文数据也提示，ONT是急性脑梗死患者静脉溶栓三个月临床预后的独立影响因素。本文资料还显示，患者从静脉溶栓治疗中获益的最大梗死体积阈值也同样存在时间依赖性，即随着起病到溶栓时间的延长，患者从静脉溶栓中获益的最大梗死体积阈值也逐渐下降。这提示今后对于急性缺血性卒中患者的治疗，可依据ONT不同，设定不同的梗死体积阈值作为筛选标准，这对未来血管内治疗更具指导意义。
本文资料提示，时间窗内患者从静脉溶栓治疗中获益的最大梗死体积阈值为152 mL，基线梗死体积在该阈值以下的患者预后良好比例达60.2%。Minnerup等[16]针对起病6 h内的患者，利用CTP研究预测恶性梗死体积的基线梗死体积阈值，发现对于脑血容量2.0 mL/100 g以下的患者，梗死体积为161.6 mL预测恶性梗死的敏感度为88.5%，特异度为92.3%，这与本文所示时间窗内的阈值接近。
超时间窗急性缺血性卒中患者从静脉溶栓治疗中获益的最大梗死体积阈值为71 mL。在该阈值以下的患者预后良好比例达51.5%。以往大型的扩展治疗时间窗的临床试验[17-18]，筛选患者的基线最大梗死体积都在100 mL以内，这也间接支持本文超时间窗患者从静脉溶栓中获益的最大梗死体积阈值小于71 mL这一结果。
但是，我们的研究还存在一定的局限性。首先，本研究是单中心回顾性研究。其次，ONT数据非均匀分布，过早(ONT＜1.5 h)和过迟(ONT＞6 h)患者均较少，不能平均以每半小时分层，对结果可能造成一定影响。再者，本文资料中时间窗内梗死体积在152 mL以上者只有15例，超时间窗梗死体积在71 mL以上者只有19例，并且预后100%不良。未来有待进一步扩大样本量，进行多中心前瞻性临床研究验证上述结论。
| [1] | SAVER J L. Time is brain-quantified[J]. Stroke, 2006, 37(1): 263–266. doi:10.1161/01.STR.0000196957.55928.ab |
| [2] | LUBY M, WARACH S J, NADAREISHVILI Z, et al. Immediate changes in stroke lesion volumes post thrombolysis predict clinical outcome[J]. Stroke, 2014, 45(11): 3275–3279. doi:10.1161/STROKEAHA.114.006082 |
| [3] | PICANCO M R, CHRISTENSEN S, CAMPBELL B C, et al. Reperfusion after 4.5 hours reduces infarct growth and improves clinical outcomes[J]. Int J Stroke, 2014, 9(3): 266–269. doi:10.1111/ijs.12209 |
| [4] | CHO K H, KWON S U, LEE D H, et al. Early infarct growth predicts long-term clinical outcome after thrombolysis[J]. J Neurol Sci, 2012, 316(1-2): 99–103. doi:10.1016/j.jns.2012.01.015 |
| [5] | LEES K R, BLUHMKI E, VON KUMMER R, et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke:an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials[J]. Lancet, 2010, 375(9727): 1695–1703. doi:10.1016/S0140-6736(10)60491-6 |
| [6] | NEUMANN-HAEFELIN T, WITTSACK H J, WENSERSKI F, et al. Diffusion-and perfusion-weighted MRI. The DWI/PWI mismatch region in acute stroke[J]. Stroke, 1999, 30(8): 1591–1597. doi:10.1161/01.STR.30.8.1591 |
| [7] | SCHAEFER P W, PULLI B, COPEN W A, et al. Combining MRI with NIHSS thresholds to predict outcome in acute ischemic stroke:value for patient selection[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2015, 36(2): 259–264. doi:10.3174/ajnr.A4103 |
| [8] | YOO A J, BARAK E R, COPEN W A, et al. Combining acute diffusion-weighted imaging and mean transmit time lesion volumes with National Institutes of Health Stroke Scale Score improves the prediction of acute stroke outcome[J]. Stroke, 2010, 41(8): 1728–1735. doi:10.1161/STROKEAHA.110.582874 |
| [9] | 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J]. 中华神经科杂志, 2014, 48(4): 246–257. Cerebrovascular Disease Study Group, Chinese Medical Association Branch of Neurology. Chinese guidelines for acute ischemic stroke treatment 2014[J]. Chinese Journal of Neurology, 2014, 48(4): 246–257. (in Chinese) |
| [10] | JAUCH E C, SAVER J L, ADAMS H P JR, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2013, 44(3): 870–947. doi:10.1161/STR.0b013e318284056a |
| [11] | DEL ZOPPO G J, SAVER J L, JAUCH E C, et al. Expansion of the time window for treatment of acute ischemic stroke with intravenous tissue plasminogen activator:a science advisory from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2009, 40(8): 2945–2948. doi:10.1161/STROKEAHA.109.192535 |
| [12] | VOGT G, LAAGE R, SHUAIB A, et al. Initial lesion volume is an independent predictor of clinical stroke outcome at day 90:an analysis of the Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA) database[J]. Stroke, 2012, 43(5): 1266–1272. doi:10.1161/STROKEAHA.111.646570 |
| [13] | PARSONS M W, CHRISTENSEN S, MCELDUFF P, et al. Pretreatment diffusion-and perfusion-MR lesion volumes have a crucial influence on clinical response to stroke thrombolysis[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2010, 30(6): 1214–1225. |
| [14] | WIJDICKS E F, SHETH K N, CARTER B S, et al. Recommendations for the management of cerebral and cerebellar infarction with swelling:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2014, 45(4): 1222–1238. doi:10.1161/01.str.0000441965.15164.d6 |
| [15] | HACKE W, SCHWAB S, HORN M, et al. 'Malignant' middle cerebral artery territory infarction:clinical course and prognostic signs[J]. Arch Neurol, 1996, 53(4): 309–315. doi:10.1001/archneur.1996.00550040037012 |
| [16] | MINNERUP J, WERSCHING H, RINGELSTEIN E B, et al. Prediction of malignant middle cerebral artery infarction using computed tomography-based intracranial volume reserve measurements[J]. Stroke, 2011, 42(12): 3403–3409. doi:10.1161/STROKEAHA.111.619734 |
| [17] | MA H, PARSONS M W, CHRISTENSEN S, et al. A multicentre, randomized, double-blinded, placebo-controlled Phase Ⅲ study to investigate EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits (EXTEND)[J]. Int J Stroke, 2012, 7(1): 74–80. doi:10.1111/j.1747-4949.2011.00730.x |
| [18] | THOMALLA G, FIEBACH J B, ØSTERGAARD L, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to test efficacy and safety of magnetic resonance imaging-based thrombolysis in wake-up stroke (WAKE-UP)[J]. Int J Stroke, 2014, 9(6): 829–836. doi:10.1111/ijs.12011 |