转化医学是指一类生物医学研究,将基础生物医学研究的成果较快地"转化"并 应用于疾病预防、诊断和治疗及预后评估之中.其中心内容是实行从实验室与临床研究的双 向转化(BtoB模式).转化医学包含医学科学研究理念的转变,使个体化医疗成为现实.文中介绍了转化医学产生的背景和研究内容,以及实现转化医学的途径.

近年来,神经、精神疾病的发病机制和临床诊治的研究进展迅速,究其原因主 要得益于2个方面.其一,基础神经科学研究的蓬勃发展,尤其是以分子和细胞生物学为代 表的微观研究方法及其与各种模式生物的整合研究,使得我们在微观层面上认识和理解了神 经系统的发育、组构及其功能.由此产生的新概念、新技术和新方法自然迅速地被应用于神 经、精神疾病的发病机制研究.其二,基于患者的研究直接获得了神经、精神疾病的临床数 据,与动物疾病模型研究获得的数据形成了不可缺少的互补;神经、精神疾病遗传家系样本 包括患者样本和人脑库的建立已成为重要的研究资源;而以功能脑成像为代表的非侵入性检查手段则大大推进了神经、精神疾病及高级脑功能的研究.

目的:研究高压氧(HBO)对大鼠脑缺血区线粒体氧自由基及抗自由基酶的影响.方法:参照改良的Koizumi方法,在激光多普勒 血流仪监测局部脑血流的条件下,建立线栓法大鼠局灶性脑缺血模型,缺血90 min后再灌注 ,缺血后3 h高压氧治疗(3个标准大气压,1 h),缺血后24 h分别取缺血核心区和半暗区脑组织,差速离心提取线粒体,进行超氧阴离子自由基(O2()/(·) )生成速率、H2O2含量、丙二醛(MDA)含量测定,以及线粒体超氧化歧 化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)和还原型谷胱甘肽(GSH)含量测定. 结果:脑缺血再灌注24 h后缺血半暗区和核心区线粒体的H2O2、O2()/( ·)、MDA的含量较正常对照组明显增加,而SOD、GSH-PX活性以及GSH的含量较正常 对照组明显下降(P<0.05).经HBO治疗后,缺血半暗区线粒体O2(含量增加(P<0.05),SOD活性提高(P<0.05),而MDA含量减少( P<0.05);缺血核心区线粒体O2()/(·)含量增加(P<0. 05),SOD活性提高(P<0.05),但MDA含量不变.HBO治疗对脑缺血区的H2O 2、GSH-PX和GSH作用无影响.结论:在脑缺血时间窗内,HBO治疗能增 加脑缺血区线粒体自由基生成,提高线粒体抗自由基酶活性;能抑制脑缺血半暗区线粒体的 脂质过氧化损伤,但对核心区作用不明显.提示线粒体的功能状态在HBO治疗后的自由基反应中起重要作用.

目的:探讨富含亮氨酸重复序列的免疫球蛋白样基因 -3(LRIG3)对胶质母细胞瘤细胞系GL15细胞增殖和侵袭的影响及其作用机制.方 法:用LRIG3-EGFP质粒转染GL15细胞,激光共聚焦显微镜观察LRIG3在细胞中的定 位,MTT法和Transwell分析检测EGF和AG1478对转染后的细胞增殖和侵袭的影响,逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)和Western blot分别检测EGF作用于转染后的GL15细胞EGFR和LRIG3 mRNA和蛋白表达的变化.结果:LRIG3主要在胞浆中表达,转染后的细胞增 殖和侵袭性明显下降.EGF可双向调节GL15细胞的增殖.用100 ng/ml的EGF分别作用于各实验组细胞后,不同的时间点细胞EGFR、LRIG3 mRNA和蛋白表达不同,随时间延长,EGFR 的表达下降,LRIG3表达增加.结论:过表达LRIG3可以抑制胶质瘤细胞生长 并使其侵袭性下降,这种抑制作用与EGFR的活性密切相关.LRIG3可能是基因治疗胶质母细胞瘤重要的靶基因.

目的:研究β-淀粉样肽(Aβ1-40)对原代培养的小鼠大脑皮层神经细胞凋亡的诱导和人参二醇(panoxadiol)的保护作用. 方法:通过形态学观察,MTT法检测,DNA琼脂糖凝胶电泳,Western-blot等方法研 究Aβ1-40对皮层神经元的损伤及人参二醇(由浙江省中医院提供)的保护作用.结果:原代培养的小鼠大脑神经细胞经12 μmol/L Aβ1-40作用48 h后 ,Aβ1-40损伤组神经细胞出现明显的凋亡特征,OD值降低,DNA电泳出现DNA片段, 凋亡细胞数目增多.Western-blot显示Aβ1-40损伤组bcl-2表达下降(P<0. 05),而40 mg/L人参二醇预处理24 h后可明显改变上述凋亡特征.结论:4 0 mg/L人参二醇可减缓12 μmol/L Aβ1-40诱导培养皮层神经元凋亡,对凋亡细胞 有一定的保护作用.

目的:观察缺氧缺糖(OGD)是否损伤大鼠C6胶质瘤细 胞,以及5-脂氧酶(5-LOX)/半胱氨酰白三烯(CysLT)途经是否参与OGD损伤. 方法:在OGD处理并恢复不同时间后,观察C6细胞活性变化,以及5-LOX抑制剂和Cy sLT受体拮抗剂的影响;以免疫细胞化学法观察5-LOX蛋白的细胞内分布;以RT-PCR法检测 CysLT1和CysLT2受体mRNA表达;并观察白三烯D4(LTD4)对C6细胞的作用.结果:OGD 4～8 h并恢复24～72 h后,可诱导C6细胞损伤;5-LOX 抑制剂和CysLT受体拮抗剂对OGD损伤无明显作用.OGD未诱导5-LOX的核膜移位.C6细胞高 表达CysLT2受体,但CysLT1受体表达很微弱,OGD不影响它们的表达.此外,L TD4对C6细胞没有明显作用.结论:OGD可诱导C6细胞损伤,但5-LOX /CysLT途径不参与OGD诱导的损伤.

目的:探讨杏仁核电点燃癫痫对大鼠穿梭箱被动回避反应的记忆保持能力的影响.方法:大鼠每24 h进行一次电刺激直至完 全点燃,然后利用穿梭箱系统检测慢性电点燃癫痫对大鼠被动回避反应的记忆保持能力的作用;另一组动物于训练前5 min给予杏仁核电刺激诱发癫痫大发作,观察癫痫的急性发作对记忆保持能力的作用.结果:在被动回避反应训练过程以及测试第1天,慢 性点燃癫痫组和对照组动物进入暗箱的反应潜时没有明显差异;在测试第5天,慢性点燃癫 痫组动物进入暗箱的反应潜时比对照组动物明显增加.另外,癫痫的急性发作使大鼠在测试 第1天和第5天进入暗箱的反应潜时明显缩短.结论:慢性杏仁核电点燃癫痫 可使大鼠被动回避反应的记忆保持能力增加,而癫痫的急性发作减弱了大鼠的记忆保持能力 .

目的:探讨大鼠血管性痴呆模型脑区中生长抑素(somatostain,SS)和精氨酸加压素(arginine vasopression,AVP)含量改变的临床意义 .方法:24只雄性SD大鼠随机分为血管性痴呆模型组、假手术组与对照组. 采用Morris水迷宫实验测试大鼠记忆行为,并用放射免疫分析法测定不同脑区(额区皮质、颞区皮质、海马、丘脑 和纹状体)SS、AVP的含量.结果:在15 d的记忆测试中,模型组大鼠出错次数均明显高于假手术组和对照组(P<0.05).模型组的额区皮 质、颞区皮质、海马、丘脑和纹状体中SS相对含量均较假手术对照组有显著下降(P<0. 01),AVP相对含量虽有下降趋势,但只在颞叶及纹状体部位差别有统计学意义(P<0.05 ).结论:动物学习、记忆功能障碍可能与多发性脑梗死后SS、AVP含量下降有关.

目的:利用弥散张量成像研究内囊后肢神经纤维存在的左右两侧非对称现象.方法:29名健康志愿者(其中右利手者20名,左利 手者9名)纳入本研究.采用美国通用公司1.5 T超导型磁共振机(GE Signa EXCITE ),利 用弥散张量成像技术分别测量左右两侧内囊后肢区域的表观弥散系数(ADC)、相对各向异 性值(FA),以及弥散张量特征值λ1、λ2、λ3.应用配对t检验统计分析左右两侧数 据的差异性.结果:右利手者大脑左右内囊后肢ADC和散张量特征值λ1无显 著差异性;左侧FA(0.72±0.03)大于右侧FA(0.70±0.04),P=0.001;特征值λ2左侧(4.39±0.32)×10-3 mm2/s小于右侧(4.50±0.33)×10-3 mm2/s,P=0.016;特征值λ3左侧(2.19±0.34)×10-3 mm2/s小于右侧 (2.29±0.40)×10-3 mm2/s,P=0.02.左利手者大脑左右内囊后肢各参 数分析结果均无统计学意义.结论:右利手者大脑左侧内囊神经纤维受到了更佳的髓鞘保护.

目的:采用磁敏感加权相位成像技术对一组健康成年志愿者进行脑铁成像,研究男性和女性的脑内铁含量是否存在差异.方法: 78位年龄在22～78岁的成年健康志愿者接受磁敏感加权成像扫描.其中男性40人,年龄(41. 5±11.9)岁;女性38人,年龄(45.2±15.9)岁.在校正相位图上分别测量苍白球、壳核 、尾状核、黑质、红核、丘脑和额叶白质的相位值.30岁以上受试者各脑区的平均相位值 与文献报道的30岁以上成年人脑铁实际含量进行Pearson相关分析,以验证测量资料的可 靠性.运用协方差模型分析各脑区铁含量是否存在性别差异,其中年龄作为协变量,以控制年龄对脑铁含量的影响.结果:各脑区的平均相位值和文献报道的脑铁实际 含量间存在负相关性(r=-0.796,P=0.032).在所关注的各脑区中,男性和女性的 铁含量统计学上均未见显著性差异(P>0.05).结论:成年人的脑铁含量没有性别差异.

目的:观察大脑性分化前雄激素对下丘脑视前区性别二型神经元(SDN-POA)和前腹侧室旁核(AVPV)的影响.方法:12只新生 雌鼠随机分成两组:雄激素处理组(雄激素组):在雌鼠出生后第1天腹腔内注射丙酸睾丸素5 0 μl(TP,10.0 g/L);对照组:用相同方式注射相同体积的无菌油50 μl.60 d后取鼠脑 ,经尼氏染色,LEICA Q Win系统标记SDN-POA和AVPV边界并计算其体积.结果:经雄激素处理的雌鼠组SDN-POA体积明显大于对照雌鼠组[(16.77±2.68) vs ( 8.99±1.42)mm3×10-3,P<0.01],而AVPV体积明显小于对照雌鼠组[(9 .14±1.16) vs (14.62±2.80)mm3×10-3,P<0.01].结论:在雌鼠大脑性分化前给予外源雄激素可导致下丘脑SDN-POA体积增大,而AVPV 体积减小.

目的:探索男性同性恋和男性异性恋与负性情绪调节相关的大脑功能变化,比较两组之间调节模式的差异.方法:健康男性同性 恋和健康男性异性恋各10名参与本研究.采用Block设计的3种类型性爱活动录像对两组被试者进行视 觉刺激,诱发其厌恶情绪;利用功能核磁共振成像技术进行脑功能成像,使用SPM2软件对图 像进行分析和统计.结果:男性同性恋组和男性异性恋组分别在女-女和男 -男性刺激下,诱发达到了相同程度的厌恶情绪.两组被试的前额回、颞回、枕回及小脑均 被激活,海马和楔前叶的激活存在左右侧的差异性.男性同性恋组还观察到右扣带回的激活 ,而男性异性恋组则无类似现象.结论:男性同性恋和男性异性恋对负性情 绪的调节模式中,部分相关的神经结构存在敏感性的差异和侧化现象.

目的:探讨浙江台州地区一个强直性肌营养不良(myo tonic dystrophy,DM)汉族家系的临床表现和分子遗传学基础.方法:分析 该家系44例成员中8例(包括先证者Ⅲ13)临床确诊为DM患者的临床表现,以及5例患 者和6例无症状成员的肌电图表现,并对7例DM患者(除Ⅱ6外)的DNA样品进行DM 1和DM22个位点PCR扩增、琼脂糖电泳检测,对克隆产物进行测序. 结果: 该家系患者除有肌强直、肌萎缩等表现外;心电图检查:心脏传导阻滞(7/8);裂 隙灯检查:白内障(6/7);肌电图检查:患者组有强直电位发放(5/5),无临床症状成员也 存在肌源性损害(5/6);但该家系无DM1位点(CTG)n和DM2位点(CCTG )n的重复数增加.结论:强直性肌营养不良可能存在新的致病基因位 点.

目的:利用AdEasyTM XL system构建携带小鼠B 7-H4基因的重组腺病毒,并鉴定其生物学活性.方法:以RT-PCR方法从C5 7小鼠肺组织中扩增B7-H4全长基因并克隆到T载体,然后测序鉴定.经Xhol Ⅰ和EcoR Ⅴ双 酶切后接入pshuttle-CMV穿梭载体(简称PSC),构建重组腺病毒的穿梭质粒PSC-mB7-H4 ,并电转化至BJ5183-AD-1感受态细菌,经筛选获得携带mB7-H4的重组腺病毒的质粒pmB7 -H4/Ad.将此质粒转化人胚肾细胞(AD-293)产生复制缺陷的重组腺病毒mB7-H4/Ad .以RT-PCR及Western blot方法检测被mB7-H4/Ad感染的AD-293细胞中B7-H4 mRNA和蛋 白的表达,并观察重组腺病毒感染的小鼠成纤维细胞(L929)对T细胞增殖和细胞因子表达的影响. 结果:获得序列准确的mB7-H4基因并成功构建重组腺病毒表达质 粒,转化AD-293细胞获得重组腺病毒;细胞生物学实验证实,该重组腺病毒具有抑制CD3单抗诱导的T淋巴细胞的增殖和细胞因子的分泌. 结论:成功构建具有免疫抑制功能的mB7-H4重组腺病毒.

目的:探讨性早熟女童血浆ghrelin与腺垂体激素的关系.方法:84例年龄在6～9岁的性早熟女童根据第二性征发育情况、骨龄、 子宫、卵巢容积及GnRH激发试验的结果分为特发性中枢性早熟(ICPP)和单纯乳房早发育( PT)组,采用放射免疫法测定性早熟女童空腹血浆ghrelin水平,化学发光法测定ACTH、TSH 、PRL、GH、LH、FSH,并与对照组比较.结果:①ICPP组血浆ghrelin为Log( 2.42±0.26)ng/L,明显低于PT组和对照组[Log(2.62±0.21)ng/L,Log(2.58± 0.44)ng/L,P<0.05];而对照组与PT组两组之间比较差异无显著性(P>0.05 ).②Tanner Ⅲ期的ICPP女童ghrelin为Log(2.31±0.24)ng/L明显低于Tanner Ⅱ期的IC PP女童[Log(2.53±0.24)ng/L,P<0.05].③经双变量相关分析,性早熟女童血浆 ghrelin水平与ACTH、PRL及GnRH激发后的LH15、LH30 、LH60呈负相关 (r分别为-0.248、-0.235、-0.445、0.405、0.398,均P<0.05);而与GH 、GnRH激发后的FSH15及 LH0-2、FSH0-2无相关.结论:ICPP女童血浆ghrelin水平下降,Tanner Ⅲ期女童血浆ghrelin低于Tanner Ⅱ期,GnR H激发后与LH呈负相关.这可能与性启动有关.

目的:建立急性B淋巴细胞系白血病动物模型,为药物进行体内靶向杀伤研究奠定基础.方法:裸鼠用环磷酰胺预处理后,尾静脉 注射5×106个Nalm-6细胞,观察小鼠症状,记录发病时间,取其各个组织做病理检 查,了解肿瘤细胞浸润情况.结果:小鼠注射肿瘤细胞(19.4±0.55)d后出 现严重消瘦、脊柱侧弯和弓背症状,平均死亡时间(24.75±0.87)d;病理切片观察到小鼠骨 髓、肝、脾、肾、脑膜、脑实质、卵巢、肺都有肿瘤细胞浸润,部分肝脾组织出现坏死.结论:采用裸鼠成功建立了急性B淋巴细胞系白血病的动物模型,为靶向治疗 白血病研究奠定了基础.

目的:研究甲状腺良恶性结节的灰阶超声造影表现. 方法:对35例患者的40个甲状腺结节术前行常规超声和灰阶超声造影检查, 术后获取病理诊断.结果:良性结节15个,恶性结节25个.良性实性结节超 声造影主要表现为Ⅲ型增强模式;恶性结节36;(9/25)表现为Ⅰ型,24;(6/25)表现为 Ⅱ型,40;(10/25)表现为Ⅲ型.4个良性囊性结节超声造影表现为囊性部分均无增强,实 性部分2个有弥漫增强,2个无增强.结论:灰阶超声造影能反映甲状腺结节的灌注情况,整个无增强或中央区无增强的实性结节可能为恶性.

目的:探讨侧向拉力螺钉在髁突矢状骨折内固定治疗中的应用,以及颞下颌关节盘的复位固定在髁突矢状骨折治疗中的作用及疗效.方 法:对16例患者19侧髁突矢状骨折的骨折片复位后,进行侧向拉力螺钉内固定治疗 ,术中同时对移位的关节盘进行复位固定.术后进行张口训练,随访期进行临床和影像学复查.结果:全部患者术后骨折片复位固定良好,骨折片未见有移位和吸收征 象,关节盘位置恢复正常.11例患者13侧术后有额纹不同程度减弱,面神经功能评价95分, 术后6个月平均恢复到100分.患者术后牙合关系均恢复至 髁突骨折前状态,无面瘫、错牙合和张口受限发生,无患侧关节区疼痛不适.术后3个月张口度最大43 mm,最小32 mm,平均37 mm;术后6个月平均 张口度38 mm.结论:髁突矢状骨折的侧向拉力螺钉应用及关节盘的复位固 定治疗,效果明显,方法可靠,可以达到稳定的复位固定目的,并早期恢复颞下颌关节功能 .

帕金森病(Parkinson's disease,PD)的主要病理特征是中脑 黑质致密部多巴胺能神经元的选择性变性、死亡,以及在残存的神经元胞浆中出现以α-突 触核蛋白(alpha-synuclein,α-SYN)为主要成分的淀粉样蛋白包涵体--Lewy小体. 已有大量研究证据表明,α-SYN的异常聚集在PD的发病和Lewy小体的形成中发挥了关键作 用,而parkin、synphilin-1、14-3-3、agrin、tau等蛋白通过与α-SYN相互作用影响了α-SYN的异常聚集.

星形胶质细胞能够释放多种胶质细胞源性递质,调节突触信号的传递;释放的 雌激素、凝血栓蛋白、IL-1β和IL-6能够诱导突触的形成和神经干细胞的神经发生.此外 ,星形胶质细胞还能为神经元提供重要的营养和保护作用.星形胶质细胞可能是治疗某些神经系统疾病的新靶点.