目的：探究B细胞成熟抗原（BCMA）靶向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤过程中患者发生急性肾损伤（AKI）的相关危险因素。方法：收集2018年7月至2021年12月在浙江大学医学院附属第一医院接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗的99例多发性骨髓瘤患者的临床资料。观察化疗预处理前后和 CAR-T细胞输注后患者肾功能的动态变化，并采用logistic回归分析AKI发生的独立危险因素。结果：BCMA靶向的CAR-T细胞治疗过程中共有25例患者发生AKI，AKI发生率为25.3%，中位发生时间为8.0（5.5，11.0）?d，其中AKI?1期2例（8.0%），AKI?2期3例（12.0%），AKI?3期9例（36.0%）。多因素logistic回归分析结果显示，化疗预处理后的血清肌酐（SCr）水平（OR=1.020，P<0.001）和细胞因子释放综合征（CRS）的严重程度（OR=6.501，P<0.01）与AKI的发生密切相关。化疗预处理后SCr水平预测AKI的曲线下面积为0.800（95%CI：0.694~0.904，P<0.001），最大约登指数为0.528，其所对应的截断值为83.0?μmol/L，预测敏感度为72.0%，特异度为80.8%。3~4级CRS的患者AKI发生率为39.1%，而CRS低于3级的患者AKI发生率为13.2%，差异有统计学意义（χ²=8.767，P<0.01）。结论：接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗的多发性骨髓瘤患者AKI多发生于CAR-T细胞输注后的15.0?d内，表现为一过性的严重肾功能损害。化疗预处理后存在肾功能异常的患者应警惕AKI的发生，同时在CAR-T细胞治疗期间须注意防治CRS。

目的：探究应用B细胞成熟抗原（BCMA）靶向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的复发/难治多发性骨髓瘤（MM）患者发生肿瘤溶解综合征（TLS）的危险因素。方法：收集浙江大学医学院附属第一医院2018年7月至2021年12月共99例接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗MM患者的临床资料，通过单因素分析及多因素logistic回归分析患者接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗后发生TLS的危险因素。结果：99例患者中，17例发生TLS（TLS组），发生率为17.2%，发生时间为BCMA靶向的CAR-T细胞输注后（8.9±3.0）d。TLS组均出现TLS相关临床表现，其中出现肾功能不全17例，心律失常8例。TLS组均发生细胞因子释放综合征（CRS），发生时间为BCMA靶向CAR-T细胞输注后1.0（1.0，6.5）d，其中3~4级CRS 13例。TLS组治疗前血肌酐、血尿酸较非TLS组高，3~4级CRS患者的比例也高于非TLS组（P<0.01或P<0.05）。Logistic回归分析结果显示，高血肌酐水平（OR=1.015，P<0.01）和严重CRS（OR=9.371，P<0.01）是TLS发生的独立危险因素。结论：接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗的复发/难治MM患者具有较高的TLS发生率，高血肌酐水平和严重CRS是TLS的主要危险因素，临床可通过降低血肌酐、控制CRS严重程度预防TLS的发生。

目的： 评估CD19靶向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）伴髓外复发患者的疗效和安全性。 方法： 回顾性收集2016年1月至2021年10月在浙江大学医学院附属第一医院接受CD19靶向的CAR-T细胞治疗的 15例 B-ALL伴髓外复发患者的资料。采用Kaplan?Meier分析法评估患者的总存活率和无白血病存活率，观察不同部位的髓外病灶对CD19靶向的CAR-T细胞治疗的反应，并对CD19靶向的CAR-T细胞治疗期间细胞因子释放综合征（CRS）、血液学毒性、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应进行统计分析。 结果： 15例患者中位随访时间为7（3~71）个月，最佳疗效为完全缓解11例（73.3%），中位完全缓解持续时间为6（2~27）个月；部分缓解3例（20.0%）；疾病进展1例（6.7%）。CD19靶向的CAR-T细胞治疗总反应率达93.3%（14/15），随访终点总存活率为80.0%（12/15）。15例患者累计复发率和复发病死率分别为40.0%（6/15）和20.0%（3/15），目前9例（60.0%）患者无病生存。15例患者中，13例（86.7%）发生CRS，其中1~2级 7例， 3级6例；1例（6.7%）出现可逆性ICANS；15例（100.0%）出现B细胞发育不全； 12例 （80.0%）发生严重血液学不良反应；2例（13.3%）出现肝功能异常；1例（6.7%）出现肾功能异常；4例（26.7%）发生感染。上述不良反应均控制良好。 结论： CD19靶向的CAR-T细胞治疗复发/难治B-ALL伴髓外复发患者疗效明确，不良反应控制良好。

目的： 研究以B细胞成熟抗原（BCMA）为靶点的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤（MM）后并发噬血细胞综合征（carHLH）患者的临床特点和治疗方案。 方法： 回顾性分析2018年7月至2021年12月浙江大学医学院附属第一医院BCMA靶向的CAR-T细胞治疗Ⅰ期单中心临床试验（注册号：ChiCTR1800017404）中的99例复发/难治MM患者（包括3例浆细胞白血病患者）的临床资料。收集carHLH组和非carHLH组的临床资料，比较两组临床特点、疗效、CAR-T细胞扩增特点、血清细胞因子水平等差异，并总结carHLH患者的治疗方案及转归。 结果： 99例患者中，发生carHLH20例，carHLH发生率为20.20%，carHLH发生的中位时间为细胞因子释放综合征（CRS）后的第7天（第0~19天），集中发生于CRS后第5~10天。与非carHLH患者比较，carHLH患者中男性患者比例、CAR-T细胞治疗前骨髓浆细胞比例、治疗期间发生3~4级CRS的患者比例均更高（均 P <0.05）；CAR-T细胞扩增高峰更高（ P <0.01）；血清细胞因子白介素（IL）-6、IL-10和γ干扰素水平更高（均 P <0.01）；国际标准化比值和D-二聚体峰值更高，纤维蛋白原谷值更低（均 P <0.01）。20例发生carHLH的患者中，单独使用托珠单抗治疗 7例， 单独使用糖皮质激素治疗5例，同时使用托珠单抗和糖皮质激素治疗6例，均好转。MM客观缓解率17例接受疗效评估的carHLH患者为100.00%，78例接受疗效评估的非carHLH患者为94.87%（ P >0.05）。 结论： 接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗的MM患者carHLH发生率较高，治疗前骨髓浆细胞比例越大越容易发生carHLH，且治疗后CAR-T细胞扩增程度及细胞因子水平与carHLH发生密切相关。并发carHLH者在接受以托珠单抗和糖皮质激素为主的治疗后疗效大多较好。

目的：评价嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的长期疗效。方法：收集2016年6月至2020年6月在浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心应用CAR-T细胞治疗的27例复发/难治B-NHL患者的资料，随访日期截至2022年2月1日。运用Kaplan-Meier生存分析评估患者总存活率和无进展存活率，并统计相关不良反应。结果：27例患者中位随访时间为32（1，56）个月，CAR-T细胞治疗总反应率为85.2%（23/27），完全缓解率为63.0%（17/27），部分缓解率为22.2%（6/27）。患者3年总存活率为（50.0±10.1）%，无进展存活率为（44.4±9.6）%。CAR-T细胞治疗后获完全缓解患者的总存活率和无进展存活率均优于未获完全缓解患者[总存活率分别为（66.9±12.7）%和（20.0±12.6）%，P＝0.01；无进展存活率分别为（64.7±11.6）%和（10.0±9.5）%，P<0.01]。CD19单靶点和CD19/CD22双靶点的CAR-T细胞治疗患者总存活率和无进展存活率差异无统计学意义（均P>0.05）。92.6%（25/27）的患者发生细胞因子释放综合征；88.9%（24/27）的患者治疗期间发生Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制；其他不良反应包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征、乙型肝炎病毒激活以及肺部或胃肠道感染等。未观察到远期不良反应发生。结论：CAR-T细胞治疗是复发/难治B-NHL患者的有效治疗方案，不良反应可控。CAR-T细胞治疗后获得完全缓解及随访至1年时处于存活状态的患者可能有更好的长期存活率。

患者自身T细胞经过嵌合抗原受体（CAR）基因修饰后，不再受主要组织相容性复合物限制，因而可实现对肿瘤靶标高效应答。目前CAR-T细胞治疗已在部分血液系统恶性肿瘤中显示出了较好的疗效，但在实体瘤中的疗效却差强人意，其主要原因包括实体瘤缺乏特异性强的抗原靶标、经过基因工程改造后的T细胞归巢能力不确定以及抑制性肿瘤免疫微环境。临床试验中，研究较多的实体瘤CAR-T细胞治疗靶点有双唾液酸神经节苷脂（GD2）、紧密连接蛋白18亚型2（CLDN18.2）、间皮素、B7同源性3（B7H3）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖（GPC）3、表皮生长因子受体变异体（EGFRv）Ⅲ等。CAR-T细胞与溶瘤病毒、酪氨酸激酶抑制剂、程序性死亡蛋白-1单抗等联合治疗可增加其疗效。本文总结了针对CAR-T细胞治疗实体瘤的优化策略，如通过基因编辑增强其活性；添加相应元件的调控使CAR-T细胞的激活更加安全可控；增强CAR-T细胞的持久性等。通过综述CAR-T细胞治疗实体瘤的最新研究进展，以期为实体瘤的临床治疗提供新思路。

尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤患者中取得了显著的临床疗效，但需要进一步优化。脂质纳米粒（LNP）-信使核糖核酸（mRNA）递送系统作为一种非病毒性基因载体运用于CAR-T细胞治疗研究中，一方面通过LNP将密封蛋白-6 mRNA靶向递送至抗原提呈细胞，从而实现抗原提呈细胞辅助性增强密封蛋白-6靶向的CAR-T细胞的功能，以进一步诱导对实体瘤的清除；另一方面，通过LNP将成纤维细胞激活蛋白（FAP）CARmRNA靶向递送至T细胞，实现体内FAP靶向的CAR-T细胞的制备，以通过阻断心脏纤维化过程达到治疗急性心肌损伤的目的。在CAR-T细胞研究和治疗中，LNP-mRNA递送系统具有不与细胞基因组整合、价格便宜、毒副作用小及可修饰等优点，亦存在蛋白瞬时表达导致调控细胞功能的持久性不足及制备等方面的技术局限性。本文综述了LNP-mRNA递送系统及其在CAR-T细胞治疗中的应用研究。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞是血液系统恶性肿瘤的有效治疗方法，其发展经历了针对B细胞性白血病和淋巴瘤的CD19靶向的CAR-T细胞治疗、针对多发性骨髓瘤的B细胞成熟抗原（BCMA）靶向的CAR-T细胞治疗，近年已经开发出针对T细胞性血液系统恶性肿瘤的CD7靶向的CAR-T细胞治疗。另外，与其他血液系统恶性肿瘤相比，针对髓细胞性恶性肿瘤的CAR-T细胞治疗具有更多阻碍，相关研究也更多样化。为获得在临床上更有效和低毒性的CAR-T细胞，国内外学者开发了多靶点CAR-T细胞、通用型CAR-T细胞，以及从多能干细胞经过基因工程方法获得CAR-T细胞、CAR-自然杀伤细胞、CAR-诱导多能干细胞来源的巨噬细胞。我国学者从新型CAR-T细胞的研发到CAR-T细胞治疗临床研究体系的建立均开展了一系列研究。本文介绍CAR-T细胞治疗在B细胞性、T细胞性、髓细胞性血液系统恶性肿瘤等最新临床研究进展，也展望了多靶点、通用型和诱导多能干细胞来源的新型CAR相关细胞治疗的未来发展方向。

目的： 探讨高脂饮食诱导的肥胖对小鼠子宫内膜蜕膜反应的影响。 方法： 将12只4周龄健康C57BL/6J雌性小鼠随机分为高脂组和对照组（每组6只），分别饲喂高脂 （22?kJ/g）、 正常 （16?kJ/g） 饲料12周。每周测量小鼠体重，喂养12周后测量小鼠体长、体宽并检测空腹血清三酰甘油和总胆固醇水平。将雌鼠与健康C57BL/6J雄鼠合笼交配，收集妊娠第7天子宫组织，采用苏木精-伊红染色观察子宫内膜细胞形态，Masson染色观察子宫内膜胶原纤维；采用免疫组织化学法、蛋白质印迹法检测子宫内膜蜕膜反应相关蛋白表达。分离原代小鼠子宫内膜基质细胞，油酸、棕榈酸模拟高脂环境进行干预，雌二醇、孕酮诱导细胞发生蜕膜反应后，油 红O、 Bodipy染色观察脂滴累积情况，鬼笔环肽染色观察细胞骨架，实时荧光定量PCR、蛋白质印迹法检测蜕膜反应相关标志物的基因和蛋白表达。 结果 ：饲养12周后，高脂组体重明显高于对照组（ P <0.01），两组体长无明显差异（ P >0.05），但高脂组体宽显著大于对照组（ P <0.01），血清三酰甘油和总胆固醇水平均显著高于对照组（均 P <0.05）。高脂组胚胎着床数显著少于对照组（ P <0.01），高脂组子宫内膜基质细胞向蜕膜细胞转换缓慢且形态异常，蜕膜反应标志物骨形成蛋白（BMP）2、同源异形框A10（HOXA10）表达水平均低于对照组，其中两组HOXA10表达水平差异有统计学意义（ P <0.01）。油红O、Bodipy染色结果显示，原代小鼠子宫内膜基质细胞经高脂处理后，脂滴堆积明显增多，鬼笔环肽染色发现其细胞骨架形态异常，蜕膜反应相关基因 dtprp 、 HOXA10 以及蛋白BMP2、HOXA10、环氧合酶2的表达水平均明显低于对照组（均 P <0.05）。 结论 ：高脂饮食诱导的肥胖会损伤小鼠子宫内膜的蜕膜反应。

目的：探讨环状RNA?pumilio?RNA结合家族成员（circPUM）1对宫颈癌细胞放射抵抗的影响及其可能的作用机制。方法：收集2019年8月至2020年2月郑州大学第二附属医院收治的47例宫颈癌患者的癌组织及其相应癌旁组织（距离癌组织5?cm处正常组织）标本。定量反转录聚合酶链反应法检测宫颈癌组织与癌旁组织中circPUM1、miR-144-3p的表达量；Pearson法分析宫颈癌组织中circPUM1与miR-144-3p表达量的相关性。将circPUM1慢病毒短发夹RNA（sh-circPUM1）及其阴性对照（sh-NC）、miR-144-3p寡核苷酸模拟物（miR-144-3p?mimic）及其阴性对照（miR-NC）、sh-circPUM1与miR-144-3p抑制物（anti-miR）、sh-circPUM1与anti-miR阴性对照（anti-miR-NC）分别转染至人宫颈癌细胞SiHa，并通过0、4?Gy照射剂量照射，采用细胞计数试剂盒（CCK-8法）、平板克隆形成实验、流式细胞术、Transwell实验分别检测细胞增殖、集落形成、凋亡、迁移及侵袭能力；蛋白质印迹法检测活化的胱天蛋白酶3（cleaved-caspase3）蛋白表达量；Starbase平台分析及细胞实验检测circPUM1与miR-144-3p的靶向关系。结果：与癌旁组织比较，宫颈癌组织中circPUM1的表达量增加（P<0.05），miR-144-3p的表达量减少（P<0.05）；circPUM1与miR-144-3p呈负相关（r=–0.9282，P<0.01）；转染sh-circPUM1或miR-144-3p?mimic后，细胞增殖抑制率、细胞凋亡率和cleaved-caspase3蛋白表达水平升高（均P<0.05），集落形成数、迁移及侵袭细胞数减少（均P<0.05）；circPUM1可靶向结合miR-144-3p；共转染sh-circPUM1与anti-miR后，细胞增殖抑制率、细胞凋亡率和cleaved-caspase3蛋白表达水平降低（均P<0.05），集落形成数、迁移及侵袭细胞数增多（均P<0.05）。结论：沉默circPUM1可通过靶向调控miR-144-3p表达而抑制宫颈癌细胞增殖、集落形成、迁移、侵袭能力及诱导细胞凋亡，从而减弱细胞放射抵抗性。

目的：分析多灶性甲状腺乳头状癌（PTC）患者的临床特征及发生颈部转移性淋巴结的危险因素。方法：收集2020年1月至2021年8月在甘肃省肿瘤医院经手术后病理学检查确诊的PTC患者1524例，其中多灶性PTC 492例，单灶性PTC 1032例。通过比较多灶性与单灶性PTC患者在性别、民族、年龄、身体质量指数、合并糖尿病、合并高血压、术前促甲状腺激素及甲状腺球蛋白（TG）水平、病灶范围、病灶最大径、病灶直径总和、颈部中央区和颈侧区转移性淋巴结、是否合并桥本甲状腺炎以及甲状腺癌侵犯被膜等方面的差异，分析多灶性PTC的临床病理学特征。同时，根据是否出现中央区转移性淋巴结和颈侧区转移性淋巴结将患者进行分组，比较患者上述临床病理指标的差异，并采用多因素logistic回归分析危险因素。结果：与单灶性PTC患者比较，多灶性PTC患者中55岁以上、合并高血压、出现中央区或颈侧区转移性淋巴结、合并桥本甲状腺炎及甲状腺癌侵犯被膜患者的比例更高（均P<0.05）；55.1%多灶性PTC患者的病灶分布在双侧腺体，且病灶最大径和病灶直径总和均大于单灶性PTC患者（均P<0.01）。多因素logistic回归分析结果显示，男性、病灶最大径超过7?mm、甲状腺癌侵犯被膜是多灶性PTC患者发生中央区转移性淋巴结的危险因素（均P<0.05）；男性、病灶最大径超过7?mm、术前TG超过55?ng/mL、中央区转移性淋巴结是多灶性PTC患者发生颈侧区转移性淋巴结的危险因素（均P<0.05）。结论：多灶性PTC患者出现中央区及颈侧区转移性淋巴结的比例均高于单灶性PTC，且当患者为男性、病灶最大径超过7?mm、甲状腺癌侵犯被膜、术前TG超过55?ng/mL时发生转移性淋巴结的风险较高。

药物治疗是急性髓细胞性白血病（AML）的核心治疗策略，但目前的治疗药物普遍存在生物利用度低、不良反应大、静脉给药不便等缺陷。纳米药物递送系统通过针对性优化药物的递送方式可以显著提高药物的抗AML活性。有机纳米载体包括聚合物载体、脂质体、纳米乳、纳米胶束和蛋白质载体等，具有负载能力强、生物相容性好和易于功能化等特性；无机纳米载体包括金纳米粒、硅纳米粒、铁纳米粒及其他无机盐纳米粒等，表现出多样化的物理和化学性质，在作为药物载体的同时还有多种生物医学应用。有机纳米载体和无机纳米载体均具有改变药物的药动学和药效学的潜力。本文综述了当前有机纳米载体、无机纳米载体作为纳米药物递送系统在AML应用中的最新进展。

恶性肿瘤传统的治疗方法各有局限和弊端。近年来新兴的饥饿疗法通过阻断肿瘤的营养供应，达到“饿死”肿瘤细胞的目的。饥饿疗法的治疗策略主要包括：通过靶向抑制促血管生成因子及其受体和整合素，干预肿瘤血管生成机制，以抗肿瘤血管生成；通过栓塞和挤压血管，以阻断肿瘤血管的输血供氧功能；通过抑制线粒体的丝氨酸/甘氨酸/一碳代谢、抑制糖酵解、抑制氨基酸代谢等方式抑制肿瘤细胞代谢过程；饥饿疗法与氧化疗法、化学治疗、声动力疗法、抑制肿瘤细胞自噬等方法联合可以达到协同效果。本文从以上四个方面总结近年来肿瘤饥饿疗法的研究进展和存在的问题，以期对恶性肿瘤治疗策略的选择有所帮助。

表观遗传修饰异常与心血管疾病的发生、发展密切相关。SET结构域（SETD）家族是一类含有SETD的重要表观遗传修饰酶，主要通过修饰组蛋白H3K4、H3K9、H3K36和H4K20的甲基化而影响基因表达; 也可以催化非组蛋白的甲基化而影响信号转导及转录活化因子1、Wnt/β-catenin、缺氧诱导因子1α和Hippo/YAP等重要信号途径的信号转导。SETD家族对心血管发育和疾病的作用主要体现在以下几个方面：调控冠状动脉的形成和心脏发育；保护缺血再灌注损伤的心脏组织；调控糖尿病心血管并发症中的炎症反应、氧化应激和细胞凋亡；参与肺动脉高压形成；调控血栓形成、心肌肥大和心律失常等。本文综述了SETD家族成员的组成、表达调控机制及其在心血管发育和疾病中的作用研究进展，以期为深入理解心血管疾病发生和发展的分子机制及治疗靶点提供参考。

骨关节炎是一种由多种病因引起的进行性关节疾病，其发病机制尚未明确，目前临床上尚未有根治性的治疗方法。程序性坏死是一种新的细胞程序性死亡方式，是一种高度促炎症的细胞死亡模式。近年研究结果显示，程序性坏死相关因子与骨关节炎的进展密不可分，如损伤相关分子模式促进各类炎症因子的释放，从而募集巨噬细胞，促进骨关节局部炎症；抑制受体相互作用蛋白激酶可减少关节细胞死亡及炎症因子表达，从而减少软骨破坏。本文综述了骨关节炎中程序性坏死的调控机制，以期进一步揭示骨关节炎的发病机制，为骨关节炎的治疗提供潜在作用靶点。