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当期目录

2021年, 第4期 刊出日期:2021-08-01 上一期    下一期
医学与社会
生命历程健康发展模型及其启示   收藏
柯玉叶,柴晓运
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 411-419.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0155
摘要( 263 )   HTML( 34 )     PDF(2336KB)( 74 )

生命历程健康发展模型作为健康科学领域前沿的理论模型,超越了先前的生物医学和生物心理社会模型,其从“过程”、“关系”、“系统”等多个角度,将健康视为一种在生命历程中不断动态变化的能力,并突出了优化个体健康发展轨迹和健康促进的重要性。该模型认为,应该从发展的角度去理解健康,健康发展具有展开性、复杂性、时机性、可塑性、充分性以及和谐性等特征。因此,健康研究及实践应转变思路,由过去仅仅关注精准诊断和治疗、疾病溯源等转变为充分利用人类发展的相对可塑性,通过在生命历程的各个阶段,增强健康发展能力和丰富健康资源,促进生理、心理、行为和文化等健康发展系统和谐平衡。基于上述理论,建议我国现阶段卫生事业:①加强生命全周期的健康教育,构建符合我国实际的健康促进模式;②重视生命早期的健康促进和疾病预防;③加大对健康促进和健康教育的投入,而不仅仅是疾病治疗的投入。

中国眼病疾病负担现状及三十年变化趋势   收藏
陈彬彬,楼丽霞,叶娟
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 420-428.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0246
摘要( 240 )   HTML( 14 )     PDF(2907KB)( 68 )

目的:分析1990—2019年中国眼病的疾病负担状况和变化趋势。方法:利用2019年全球疾病负担研究结果,分析1990—2019年中国眼病患病人数、患病率、年龄标化患病率、伤残调整生命年(DALY)、DALY率、年龄标化DALY率及变化趋势,以及年龄标化DALY率与国家社会经济发展水平之间的相关性。结果:2019年中国人群眼病患病人数为2.1亿,年龄标化患病率为9511/10万;总DALY为472万,年龄标化DALY率为247.4/10万。疾病负担较重的眼病依次为近视力丧失、屈光性眼病和白内障,年龄标化DALY率分别为73.8/10万、70.3/10万和59.2/10万。男性患各类眼病的风险均低于女性。疾病负担较重的年龄段为50~<70岁和≥70岁。相比于1990年,2019年中国人群眼病患病数增加了134.6%,总DALY增加了113.0%。然而,总体年龄标化DALY率下降了7.5%,与国家社会经济发展水平呈明显负相关(P<0.01)。结论:在中国,近视力丧失、屈光性眼病和白内障是疾病负担较重的眼病。尽管近年来随着国家的发展,眼病年龄标化DALY率有所下降,但人口增长和老龄化导致了眼病造成的疾病负担显著上升。

专题报道
新生儿遗传病基因筛查技术及相关疾病   收藏
韩连书
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 429-435.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0288
摘要( 399 )   HTML( 11 )     PDF(2229KB)( 74 )

新生儿遗传病筛查目前以代谢物生化指标检测为主,检测结果假阳性率较高,且有一定的假阴性,筛查的病种较少。近几年逐步开展的新生儿遗传病筛查基因检测技术包括定量聚合酶链反应技术和高通量测序。高通量测序又分为基因包测序、全外显子组测序和全基因组测序。但目前用于新生儿遗传病筛查的基因技术主要为定量聚合酶链反应技术和基因包测序。新生儿基因筛查病种由单病种筛查如耳聋、脊髓性肌萎缩及重症联合免疫缺陷病等向多病种筛查发展。新生儿基因筛查结果解读除遵循美国医学遗传学与基因组学学会联合分子病理协会在2015年提出的“序列变异解读标准和指南”外,还需要结合生化指标检测及其他检测结果综合分析。新生儿遗传病基因筛查的开展需要遵循伦理原则,包括将新生儿基因筛查作为公共卫生项目的伦理、新生儿及其家庭成员知情选择权和隐私权伦理等。新生儿遗传病基因筛查的开展将使更多的遗传病患者能够早期诊断,改善其预后,在新生儿遗传病筛查领域具有里程碑意义。

720例甲基丙二酸血症MMACHC基因c.609G>A突变患者临床特征及随访分析   收藏
于玥,凌诗颖,帅瑞雪,邱文娟,张惠文,梁黎黎,季文君,刘宇超,顾学范,韩连书
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 436-443.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0276
摘要( 234 )   HTML( 9 )     PDF(2311KB)( 76 )

目的:分析携带MMACHC基因c.609G>A(p.W203X)突变的cblC型甲基丙二酸血症(MMA)患者的临床表现、治疗效果、预后及影响因素。方法:回顾性分析2007至2020年在上海交通大学医学院附属新华医院就诊的720例携带c.609G>A突变的cblC型MMA患者的临床及实验室检查资料。根据基因突变位点不同将患者分为三组,携带c.609G>A纯合突变的患者为A组(172例);携带c.609G>A与c.482G>A(p.R161Q)、c.80A>G(p.Q27R)及c.394C>T(p.R132X)中任一突变形成的复合杂合突变患者为B组(169例);携带c.609G>A与上述突变位点以外突变[如c.658_660delAAG(p.K220del)、c.315A>T(p.Y105X)、c.567dupT(p.I190fs*13)]的复合杂合突变患者为C组(379例)。对不同基因突变位点患者的临床表现,血酰基肉碱、血同型半胱氨酸、尿有机酸水平以及治疗效果进行比较,根据随访结果采用logistic回归分析患者预后的影响因素。结果:720例患者中306例(42.5%)来自新生儿筛查,其中156例发病;414例未进行新生儿筛查的患者中10例因同胞确诊后诊断(临床未发病),其余404例均为临床发病病例。560例发病患者中,发病年龄中位数为1.2个月(3?d~20岁)。B组发病年龄晚于A组和C组,三组间发病年龄差异有统计学意义(P<0.01)。患者临床症状各异,1岁以内发病患者多表现为呕吐、腹泻、喂养困难及抽搐,1岁以后发病患者多以运动障碍及智力落后为主要表现。肾脏疾病起病的患者均携带c.80A>G或c.482G>A突变,伴有肺动脉高压的患者均携带c.80A>G突变。长期随访患者621例,其中预后正常156例(25.1%),落后433例(69.7%),死亡32例(5.2%)。剔除失访、死亡及资料缺失的患者,对559例患者的预后影响因素进行logistic回归分析,结果显示新生儿筛查与否、发病与否、发病年龄及基因突变位点对预后的影响有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论:MMACHC基因c.609G>A突变与早发型MMA相关,患者多于出生后1个月内起病。维生素B12肌内注射对携带不同突变的患者均有效。新生儿筛查对患者预后有益,而临床发病则不利于患者预后,携带c.609G>A纯合突变患者较携带c.609G>A与其他突变位点形成的复合杂合突变患者预后差。

苯丙氨酸羟化酶基因c.158G>A(p.Arg53His)突变患儿随访及突变位点功能评估   收藏
王杰,朱博,张丽春,赵一桐,王晓华,贾跃旗
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 444-453.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0256
摘要( 148 )   HTML( 6 )     PDF(5388KB)( 59 )

目的:评价苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因c.158G>A(p.Arg53His)突变的临床意义。方法:持续监测2例携带PAH基因p.Arg53His突变的疑似高苯丙氨酸血症患儿血液中苯丙氨酸(Phe)浓度,分析患儿的临床生化特征,应用T-Coffee系统分析PAH蛋白的跨种属保守性,应用Swiss-Model对正常结构及变异结构的PAH进行蛋白质三维结构建模及比对分析突变所致蛋白质空间结构的改变。检索现有数据库及文献统计p.Arg53His突变的人群携带率,应用等位基因表型值(APV)与基因型表型值(GPV)预测系统对该突变相关表型进行预测。结果:2例新生儿在PAH基因上分别检出两个突变:c.611A>G(p.Tyr204Cys)、c.158G>A(p.Arg53His)和c.1238G>C(p.Arg413Pro)、c.158G>A(p.Arg53His)。2例新生儿能耐受正常饮食,在随访期间血Phe水平在正常范围内。例2的母亲为p.Arg53His纯合突变,长期未进行低蛋白质、低Phe饮食干预,血Phe浓度、Phe/酪氨酸比值均在正常范围。突变的氨基酸在13个不同物种间并非高度保守。三维结构建模结果显示,p.Arg53His突变使得PAH第53位和第49位氨基酸之间的氢键由2个减少为1个,降低了二聚体的稳定性。p.Arg53His在高苯丙氨酸血症患者中的等位基因频率为0.015?08,在健康人群中的等位基因频率为0.001?621,其中东亚人群中的携带率最高,为0.013?73。APV与GPV系统预测结果显示,该突变与轻度高苯丙氨酸血症型别相关。结论PAH基因p.Arg53His突变与不同突变组合为复合杂合状态可引起临床表型差异。p.Arg53His突变引起体内酶活性的降低不足以出现苯丙酮尿症临床症状,分类为“可能良性”。

浙江省新生儿多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症筛查及随访分析   收藏
周朵,叶梅玲,胡真真,张玉,朱琳,杨茹莱,黄新文
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 454-462.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0261
摘要( 132 )   HTML( 10 )     PDF(2346KB)( 50 )

目的:了解浙江省新生儿多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)的发病率、临床特征及基因突变特点。方法:采用串联质谱法对2009年1月至2020年12月浙江省新生儿疾病筛查中心3?896?789名新生儿进行遗传代谢病筛查,结合尿有机酸分析及电子转移黄素蛋白(ETF)或电子转移黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)基因检测确诊。确诊患儿进行饮食和生活管理,补充左卡尼汀、核黄素、辅酶Q10治疗,长期随访并评估患儿的生长和智力发育情况。结果:确诊MADD患儿13例,除1例为Ⅱ型,其余均为Ⅲ型(迟发型),发病率为1/299?753。13例患儿中,1例死亡,4例因感染诱发以低血糖为主要表现的急性代谢失调,1例出现肌张力降低,其余患儿随访发育良好(随访时间3~45个月)。患儿初筛血C4~C18:1不同程度升高。13例患儿进行基因检测,其中ETFA基因复合杂合突变1例,ETFA基因纯合突变1例,ETFB基因复合杂合突变1例,ETFDH基因复合杂合突变8例,ETFDH基因纯合突变1例,仅检测出一个ETFDH基因突变位点1例。c.250G>A为热点突变。结论:MADD临床表现高度异质,新生儿期发病较为严重,迟发型常无明显临床症状,初筛血C4~C18:1不同程度升高,最常见基因突变为c.250G>A。

广州地区新生儿遗传代谢病串联质谱法筛查结果及筛查性能评估   收藏
唐诚芳,谭敏沂,谢婷,唐芳,刘思迟,韦青秀,刘记莲,黄永兰
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 463-471.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0260
摘要( 266 )   HTML( 2 )     PDF(2261KB)( 46 )

目的:了解广州地区新生儿遗传代谢病病种的分布特征、发病率及确诊患者的临床转归,优化筛查指标以提高串联质谱法遗传代谢病筛查效能。方法:采用串联质谱法对2015年1月至2020年12月在广州市出生的272?117名新生儿进行多种遗传代谢病筛查,以主要筛查指标2次超出阳性切值判断为筛查阳性,召回复查,对疑似母源性疾病连同母亲一并召回,复查仍阳性者进行生化及相关基因测序确诊。回顾性分析筛查结果、确诊病例的临床特点及转归,并进一步优化筛查指标。结果:在272?117名新生儿中,初筛阳性1808例,阳性率为0.66%;召回复查1738例,召回率为96.13%;临床诊断时间中位数为15?d,确诊新生儿遗传代谢病79例,包括氨基酸代谢病23例、有机酸代谢病17例及脂肪酸氧化障碍39例。共计21个病种,常见病种为原发性肉碱缺乏症(26.6%)、甲基丙二酸血症(12.7%)及苯丙氨酸羟化酶缺乏症(11.4%),发现假阴性病例4例,均为citrin蛋白缺乏症。272?117名新生儿遗传代谢病筛查总体发病率约为1/3444,阳性预测值为4.5%。确诊母亲患者32例,包括原发性肉碱缺乏症30例、异丁酰基辅酶A脱氢酶缺乏症及3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症各1例。遗传代谢病筛查总体检出率为1/2451。所有确诊病例随访至今,5例重型患儿(枫糖尿症1例、单纯型甲基丙二酸血症2例、肉碱-酰基肉碱移位酶缺乏症2例)早期死亡,10例有机酸代谢病患儿出现轻度精神运动发育迟缓。优化各病种筛查指标后,初筛阳性数降至903例,阳性预测值提高至9.1%,未遗漏确诊病例。结论:广州地区新生儿脂肪酸氧化障碍发病率相对较高,串联质谱法能有效筛查多种遗传代谢病,优化筛查指标可提高筛查效能。

山东省济宁地区新生儿脂肪酸氧化代谢病筛查及随访分析   收藏
杨池菊,史彩虹,周成,万秋花,周艳彬,陈西贵,靳宪莲,黄成刚,徐鹏
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 472-480.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0259
摘要( 229 )   HTML( 3 )     PDF(2289KB)( 55 )

目的:了解山东省济宁地区脂肪酸氧化代谢病的发病率、基因突变特征,并评估治疗效果。方法:采集2014年7月14日—2019年12月31日出生的新生儿血样,用串联质谱法测定血肉碱和酰基肉碱水平,筛查脂肪酸氧化代谢病。提取筛查阳性新生儿外周血DNA,用MassARRAY和高通量测序进行基因突变分析,用桑格–库森法验证。对确诊患儿早期干预治疗并随访。结果:从608?818名新生儿中筛查出脂肪酸氧化代谢病患儿42例,总发病率为1/14?496。以原发性肉碱缺乏症(16例,38.10%)和短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(16例,38.10%)多见,其次为极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(6例,14.29%)和中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(4例,9.53%)。原发性肉碱缺乏症患儿SLC22A5突变以c.1400C>G(p.S467C)和c.51C>G(p.F17L)常见,新发现c.278C>T(p.S93L)、c.1049T>C(p.L350P)、c.572A>G(p.K191R)、c.431T>C(p.L144P)突变。随访期内,肉碱替代治疗10例患儿发育正常;未用肉碱替代治疗6例患儿中5例发育正常,另1例新生儿期出现低血糖,肌酸激酶增高,后期出现智力和语言发育落后。短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿ACADS基因突变以c.1031A>G(p.E344G)和c.164C>T(p.P55L)常见,随访期内发育正常。极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿ACADVL基因突变以c.1349G>A(p.R450H)常见,新发现c.488T>A(p.L163*)、c.1228G>T(p.D410Y)、c.1276G>A(p.A426T)、c.1522C>T(p.Q508*)、c.1226C>T(p.T409M)突变。3例使用中链脂肪酸奶粉患儿随访期内发育正常;3例合并肉碱降低患儿使用左卡尼汀和中链脂肪酸奶粉治疗,其中1例患儿随访期内发育正常,1例患儿3月龄时急性发病死亡,1例患儿8月龄时曾急性发病,治疗后症状消失,随访期内发育正常。中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿ACADM基因突变以c.449_452del(p.T150Rfs*4)常见,新发现c.718A>G(p.M240V)突变。所有患儿确诊后进行低脂肪饮食并避免饥饿和疲劳,1例患儿补充左卡尼汀,其余3例患儿未使用药物治疗,随访期内发育均正常。结论:济宁地区脂肪酸氧化代谢病以原发性肉碱缺乏症和短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症常见,存在基因热点突变或新发现的基因突变,通过新生儿筛查早期诊治,患儿预后良好。

串联质谱法在过氧化物酶体病筛查中的应用   收藏
王燕敏,田国力,纪伟,王四美,张潇分
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 481-486.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0254
摘要( 120 )   HTML( 3 )     PDF(2404KB)( 43 )

目的:探讨串联质谱法检测极长链酰基肉碱(VLCAC)和溶血磷脂酰胆碱(LPC)在过氧化物酶体病筛查中的价值。方法:选取2017年1月至2021年3月以发育迟缓等神经系统异常就诊于上海市儿童医院,根据临床症状、磁共振成像和基因检测结果明确诊断为X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)患儿14例和脑肝肾综合征(ZS)患儿4例。另选取同年龄段体检儿童200名为健康对照组。使用含稳定同位素内标的溶剂萃取所有对象干血斑标本中的VLCAC和LPC,直接采用串联质谱法检测二十碳酰基肉碱(C20)、二十二碳酰基肉碱(C22)、二十四碳酰基肉碱(C24)、二十六碳酰基肉碱(C26)、二十碳溶血磷脂酰胆碱(C20:0-LPC)、二十二碳溶血磷脂酰胆碱(C22:0-LPC)、二十四碳溶血磷脂酰胆碱(C24:0-LPC)和二十六碳溶血磷脂酰胆碱(C26:0-LPC)水平,并计算C24/C20、C24/C22、C26/C20、C26/C22、C24:0-LPC/C20:0-LPC、C24:0-LPC/C22:0-LPC、C26:0-LPC/C20:0-LPC、C26:0-LPC/C22:0-LPC比值。采用Kruskal-Wallis H检验和Mann-WhitneyU检验比较各组间VLCAC和LPC各指标检测值及比值,采用偏最小二乘法和变量投影重要度权重评分分析各指标对判断疾病的贡献度。结果:除C24:0-LPC/C20:0-LPC外,所有指标和比值在各组间差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01);X-ALD组与健康对照组、ZS组与健康对照组间,各指标有不同程度的差异,但X-ALD组与ZS组间差异无统计学意义(P>0.05);偏最小二乘法分析显示X-ALD和ZS组与健康对照组能够完全分离,C26的变量投影重要度值最大。结论:串联质谱法检测VLCAC和LPC可作为过氧化物酶体病筛查的方法,其中C26或可作为诊断敏感指标。

全自动荧光免疫分析仪在新生儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症筛查中的应用   收藏
缪海霞,张玉,方可欣,施叶珍,张婷,陈荣庆,吴鼎文,杨茹莱,黄新文
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 487-493.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0275
摘要( 119 )   HTML( 1 )     PDF(2392KB)( 75 )

目的:分析全自动荧光免疫分析仪(GSP分析仪)检测新生儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症的性能。方法:应用GSP分析仪检测国家卫生健康委临床检验中心室间质量评价质控品和G6PD试剂盒(荧光分析法)的低、高质控品,计算准确度和精密度。采用GSP分析仪和半自动荧光免疫分析仪(1420分析仪)同步检测2622例新生儿筛查标本和41例确诊患儿的标本,分析检测结果的相关性和一致性;采用GSP分析仪和1420分析仪检测漂浮和未漂浮标本各78例,比较检测结果差异;采用1420分析仪和GSP分析仪分别检测2017年1月至2018年12月1?100?384名新生儿筛查标本及2019年1月至2020年12月855?856名新生儿筛查标本,比较两种仪器的筛查效能。对目前使用的切值(26?U/dL)的合理性进行评估,并通过百分位数法,以第99.1百分位建立GSP分析仪筛查G6PD缺乏症的新切值。结果:GSP分析仪检测5个不同浓度室间质控品的检测值与靶值的相对偏倚为0.71%~4.23%,检测G6PD测定试剂盒质控品的批内精密度为4.34%~4.91%,批间精密度为0.85%~2.12%,总变异系数为5.44%~5.72%,均符合实验要求。GSP分析仪和1420分析仪检测的G6PD活性存在明显的正相关(r=0.740,P<0.01),均能筛查出41例确诊患儿,筛查的一致性较好(Kappa=0.945)。1420分析仪检测漂浮干血斑中的G6PD活性明显低于未漂浮干血斑中的G6PD活性(P<0.05),而GSP分析仪检测漂浮和未漂浮干血斑中的G6PD活性差异无统计学意义(P>0.05)。GSP分析仪和1420分析仪筛查G6PD缺乏症的敏感度均为100.00%,且特异度均在99.80%以上。与1420分析仪比较,GSP分析仪筛查G6PD缺乏症的阳性预测值、初筛阳性率和诊断率均上升,假阳性率下降(均P<0.01)。根据人群第99.1百分位建立新切值,男性为26.1?U/dL,女性为29.1?U/dL。结论:GSP分析仪检测性能良好,筛查效率高,更有利于疾病的检出,可用于临床新生儿G6PD缺乏症的大规模筛查。

五例Keishi-Bukuryo-Gan综合征患儿临床及遗传学特征分析   收藏
王诗琦,卫海燕,付东霞,刘晓景,沈凌花,毋盛楠,陈永兴
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 494-499.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0268
摘要( 131 )   HTML( 3 )     PDF(6925KB)( 14 )

目的:分析5例Keishi-Bukuryo-Gan综合征(KBG综合征)患儿的临床及遗传学特征,以提高临床医生对该罕见遗传性疾病的诊治能力。方法:回顾性分析郑州大学附属儿童医院2018年11月至2020年9月收治的5例KBG综合征患儿,对其临床特征、基因突变及治疗结果进行归纳总结。结果:5例患儿均为男性,来自4个家系,5例均有三角脸、浓眉、薄上唇、前囟大或闭合延迟、骨骼发育异常;4例有生长发育迟缓、大耳、耳唇厚等表现;3例有中切牙大;2例伴先天性心脏病;2例存在皮肤改变;2例存在生殖器改变;2例出现性格异常。所有患儿肝肾功能、甲状腺功能、血气分析、电解质等均在正常范围;行骨龄检查的3例患儿均显示存在不同程度落后;2例头颅磁共振成像显示为白质髓鞘化落后。全外显子组测序检出5例患儿均存在ANKRD11基因杂合突变,其中c.6836_6837delTG、c.5866C>T、c.6270delT为新发突变位点。所有患儿的父母均未发现携带突变。2例患儿应用重组人生长激素治疗后实现身高追赶及认知能力的提高。结论:KBG综合征表型谱广,前囟大或闭合延迟、耳大耳唇厚可能是该病婴幼儿期的主要表现,ANKRD11基因突变多为自发突变,早期应用生长激素治疗可实现身高追赶及认知能力提高,且无明显不良反应。

12例努南综合征患儿的临床特征及重组人生长激素疗效观察   收藏
上官华坤,徐源彬,陈瑞敏
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 500-505.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0263
摘要( 267 )   HTML( 0 )     PDF(2227KB)( 40 )

目的:探讨努南综合征患儿的临床表现和遗传学特点,总结重组人生长激素的治疗效果。方法:收集2015年9月至2021年4月就诊于福建医科大学附属福州儿童医院经基因检测确诊的12例努南综合征患儿的资料。以身高低于2个标准差或第3百分位为身材矮小的评判标准,对7例患儿进行重组人生长激素(rhGH)治疗,每3个月随访一次。结果:12例患儿均表现为特殊面容,身材矮小11例,先天性心脏病5例,面部雀斑4例,咖啡斑3例,智力障碍3例,隐睾3例,喂养困难2例,骨骼畸形包括脊柱侧弯2例、鸡胸2例、漏斗胸1例,肋骨发育不良合并短指1例,远视1例,近视1例,青春发育期提前1例。基因检测结果显示,10例患儿携带PTPN11基因突变,1例患儿携带RIT1基因突变,1例患儿携带RAF1基因突变,所有突变均分类为致病性或可能致病性。7例患儿rhGH平均治疗时间为(1.5±0.8)年。与治疗前比较,rhGH治疗后患儿生长速率增加[治疗前(2.8±1.0)cm/年,治疗后(8.3±1.6)cm/年,P<0.01],治疗3~6个月时生长速率最大,此后随着治疗时间的延长生长速率逐渐减小。7例患儿治疗期间胰岛素样生长因子1水平较治疗前均增加,但仍维持在正常范围。结论:努南综合征临床表型谱广,涉及全身多个系统,基因检测可明确诊断。身材矮小的努南综合征患儿rhGH治疗可提高生长速率、改善身高,且治疗期间未见明显不良反应。

Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症患儿临床特征及基因分析   收藏
刘浩,李春,李晓文,余朝文,何晓燕,苗静琨
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 506-513.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0264
摘要( 161 )   HTML( 8 )     PDF(2307KB)( 66 )

目的:分析citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的临床特征及基因突变特点。方法:回顾性分析2012年9月至2017年12月于重庆医科大学附属儿童医院就诊的30例NICCD患儿和同期诊治的30例特发性新生儿胆汁淤积症(INC)患儿的临床表现、生化指标和目标基因捕获结合高通量测序和桑格-库森法验证结果。结果:NICCD与INC临床表现相似,但圆胖脸和陶土便在NICCD患儿中更为常见(均P<0.01)。NICCD组血糖、前白蛋白、白蛋白、总蛋白、纤维蛋白原、转氨酶水平较INC组低(P<0.05或P<0.01),而间接胆红素、总胆汁酸、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血氨、甲胎蛋白、凝血功能标志物较INC组均升高(P<0.05或P<0.01);INC组血氨基酸水平多在正常值范围内,而NICCD组血瓜氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、精氨酸及苏氨酸水平均升高(均P<0.01);INC组尿有机酸轻度升高或正常,而NICCD组尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸及苯乳酸浓度显著升高(均P<0.01)。NICCD组均存在SLC25A13突变,其中8例为纯合突变,9例为复合杂合突变,13例为单位点突变,以c.851_854del(53.19%)最常见,同时发现2个新的致病性突变c.1196T>A和c.919G>T。结论:对于新生儿肝内胆汁淤积症并伴有圆胖脸、陶土便的患儿应警惕NICCD,血氨、甲胎蛋白、瓜氨酸以及尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、苯乳酸水平升高可为临床诊断提供重要依据,目标基因捕获结合高通量测序对其诊断及鉴别诊断具有重要价值。

遗传性酪氨酸血症Ⅰ型及其筛查和诊治进展   收藏
唐玥,孔元原
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 514-523.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0255
摘要( 203 )   HTML( 6 )     PDF(2700KB)( 69 )

遗传性酪氨酸血症Ⅰ型(HT-1)是因延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷所致的一种常染色体隐性遗传代谢病。患者体内酪氨酸分解代谢受阻,毒性代谢物蓄积,导致严重肝功能损害、肾小管功能障碍及神经危象,患肝细胞癌风险加大。本病多于婴儿期起病,未获得及时诊治者总体预后不佳。新生儿筛查可早期发现无症状患儿,以琥珀酰丙酮作为筛查指标具有较高的特异度及敏感度。依据典型生化指标改变及分子遗传学检测结果可帮助明确诊断。尼替西农联合低酪氨酸饮食治疗可显著改善患者预后,对于没有条件使用尼替西农患者,肝移植是有效的治疗手段。酶替代疗法、肝细胞移植及基因治疗仍处于临床研究阶段,有望日后为患者提供新的治疗方案。

2019冠状病毒病
2019冠状病毒病疫苗接种相关新发及复发肾小球病研究进展   收藏
刘飞,冯春月,毛建华,傅海东
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 524-528.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0156
摘要( 194 )   HTML( 8 )     PDF(1979KB)( 79 )

作为控制疫情的重要手段,2019冠状病毒病(COVID-19)疫苗已经在全球范围内广泛接种,但疫苗接种引起的新发及复发肾小球病也引起了肾脏病领域研究者的高度关注。根据全球范围的报道,信使RNA疫苗与灭活疫苗都有可能引起新发及复发肾小球病;首剂及第2剂接种后都有可能发病;新发肾小球病以微小病变为主,大多对激素敏感;复发病例亦预后良好,部分可自行缓解。疫苗引起的体液、细胞免疫反应可能是导致新发及复发肾小球病的原因。本文总结了COVID-19疫苗接种相关的新发及复发肾小球病病例,并为肾脏病患者接种COVID-19疫苗提供了建议。

原著
利用高效液相色谱法同时检测恩替卡韦薄膜衣片中的有关物质   收藏
张翼,袁弘
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 529-536.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0247
摘要( 188 )   HTML( 13 )     PDF(4825KB)( 93 )

目的:建立能够同时测定恩替卡韦薄膜衣片8种有关物质的高效液相色谱法。方法:参考美国药典40和中美上海施贵宝制药有限公司的恩替卡韦薄膜衣片(博路定)标准(YBH33292005)等,采用WATERS C18色谱柱(250 mm×4.6?mm,5?μm),流动相A为水-乙腈-三氟乙酸(990∶10∶1),流动相B为水-乙腈-三氟乙酸(700∶300∶1),梯度洗脱,采用紫外-可见光检测器,检测波长为254?nm,柱温30?℃,建立同时测定恩替卡韦薄膜衣片8种有关物质的高效液相色谱法,并对该检测方法进行方法学验证。结果:恩替卡韦与各杂质峰之间的分离度均大于1.5,8种有关物质在线性范围内均与峰面积成良好的线性关系,检测限、定量限、精密度、稳定性、耐用性、专属性等均符合要求。结论:本研究建立的高效液相色谱法可同时检测恩替卡韦薄膜衣片常见的8种有关物质。

综述
新生儿Fc受体基础研究和临床应用进展   收藏
胡茫莎,韦树丽,周武源,王苹莉
浙江大学学报(医学版). 2021 (4): 537-544.   DOI: 10.3724/zdxbyxb-2021-0252
摘要( 206 )   HTML( 8 )     PDF(2829KB)( 71 )

新生儿Fc受体(FcRn)是免疫球蛋白G(IgG)和白蛋白的特异性受体,通过酸碱度依赖的方式与两者结合,使IgG和白蛋白免于被溶酶体降解而拥有较长的血浆半衰期。FcRn具有实现IgG和白蛋白的跨膜转运及促进抗原提呈的作用。在自身免疫病中,抗FcRn抗体可以通过竞争性结合FcRn,促进致病性IgG的降解;在传染性疾病中,通过增加治疗抗体与FcRn的亲和力,可以延长药物半衰期,而将病毒抗原与IgG的Fc片段结合可以引起黏膜的局部免疫反应,用于疾病防治;在癌症中,FcRn的配体白蛋白作为抗癌药物的载体,可以实现高效给药,而FcRn本身或许可以作为肿瘤患者预后的预测指标。本文综述了FcRn的功能、相关药物研发机制及其在自身免疫病、传染性疾病和癌症中的作用,以期为FcRn的药物研发和临床应用提供参考。