重症联合免疫缺陷病是一组罕见的先天性疾病，特征为T淋巴细胞数量和（或）功能严重缺陷，临床可表现为反复、持续、严重的感染。新生儿筛查及免疫系统重建是影响重症联合免疫缺陷病患儿临床预后的关键。基于外周血干血斑T细胞受体切除环定量检测技术的新生儿筛查项目已在临床开展，但存在一定的局限性，其他新的方法如串联质谱分析、T淋巴细胞特异性生物标志物测定等正处于研究阶段。造血干细胞移植和基因治疗是现阶段重建患儿免疫功能的主要方法。各中心致力于提高移植成功率及病毒载体长期安全性、稳定性的研究已取得一定成果，但远期疗效仍需更多大规模的前瞻性临床研究来评估。本文对重症联合免疫缺陷病新生儿筛查及免疫系统重建的研究进展作一综述。

性别发育异常（DSD）是指由于先天性的染色体、性腺或性别解剖结构发育出现异常，导致疾病谱广泛、有不同病理生理改变且临床表现各异的一组疾病，新生儿常表现为生殖器异常，而青少年则表现为青春发育期异常的性发育。随着对DSD的深入研究，国际上已形成共识，即DSD的基本临床评估（内外生殖器及内分泌激素）、诊断建立（包括染色体、基因诊断）、患儿及家庭的心理评估、治疗（包括性别分配、激素的替代及外科手术选择）、潜在的生育能力保护及长期的追踪随访等一系列工作已非小儿泌尿外科单一学科能承担，需要小儿内分泌科，小儿泌尿外科、临床心理科、遗传学科、影像学科及其他相关学科的共同参与。本文就近年来DSD的评估、诊断和治疗等方面的进展作一综述。

目的: 对一个Ⅰ型神经纤维瘤家系进行遗传学病因分析及产前诊断。方法: 应用目标捕获高通量测序和Sanger测序技术，对一个散发的Ⅰ型神经纤维瘤家系进行基因突变分析。提取先证者及其父母外周血淋巴细胞RNA，行RT-PCR及扩增产物测序分析。明确突变致病性后，抽取羊水标本对胎儿行产前基因诊断。结果: 先证者NF1基因存在c.1260+4A>T杂合剪接突变，为新发突变。RNA剪接分析提示先证者NF1基因发生转录时，11号外显子3'端发生相邻内含子区13个碱基的插入，理论上可导致蛋白编码提前终止，产生截短蛋白，影响蛋白功能。产前基因检测结果显示胎儿未携带该突变。结论: NF1：c.1260+4A>T杂合剪接突变是该Ⅰ型神经纤维瘤患者的致病原因，本研究结果为该家系遗传咨询和产前诊断提供了理论依据。

目的: 探讨一个常染色体隐性遗传神经元蜡样脂褐质沉积症（NCL）家系的遗传学原因。方法: 应用目标区捕获高通量靶向测序对先证者进行候选基因突变筛查，并通过PCR测序在先证者及其父母中对突变位点进行验证；RT-PCR及TA克隆测序考察上述两种突变是否影响剪接。结果: 测序结果显示先证者存在CLN6：c.486+2T>C和c.486+4A>T复合杂合突变，分别来自父母双方。RT-PCR及TA克隆测序提示两种突变均可导致两种异常剪接。结论: CLN6：c.486+2T>C和c.486+4A>T复合杂合突变很可能为该NCL家系患者的遗传学病因，新突变基因丰富了CLN6基因突变谱。

目的: 分析Van der Woude综合征一家系的临床和遗传学特征。方法: 采集先证者的脐带血和父母的外周血行全外显子组测序，初步确定候选致病基因。收集该家系9位成员的外周血进行Sanger测序验证、生物信息学分析、基因型与表型的相关性分析。结果: 先证者经超声诊断为唇腭裂，其父亲和祖母有下唇凹陷，其他成员无类似表型。先证者及其父亲、祖母IRF6基因第4号外显子均存在c.263A>G（P.N88S）错义突变，其他无表型的家系成员不存在该突变。结论: IRF6：c.263A>G（p.N88S）错义突变为该家系的致病原因，该突变在中国Van der Woude综合征家系中首次发现。

目的: 分析奥尔波特（Alport）综合征的遗传学特征。方法: 对原因不明的反复尿检异常的2名先证者进行基于高通量测序技术的全外显子组测序，通过基因突变的致病性、孟德尔遗传规律和临床表型的综合分析，筛选出致病的基因突变，最后通过Sanger测序在家系成员中验证基因突变。结果: 两个家系中分别鉴定出COL4A5基因上的2个杂合性剪接位点突变：c.2147-2A > T（IVS27）和c.646-2A > G（IVS11）（NM_033380），且这2个杂合突变分别与2个家系的患病成员呈现共分离关联。结论: Alport综合征主要通过女性直系患者遗传，临床上可以通过有效的遗传咨询进行产前诊断。

目的: 探讨新生儿3-羟基异戊酰基肉碱（C5-OH）代谢异常的遗传学原因。方法: 收集2018年1月至12月在浙江省新生儿遗传代谢病筛查中心经串联质谱法筛查结果为C5-OH增高的52例新生儿的资料，包括新生儿筛查与复查随访的C5-OH、C5-OH/C3、C5-OH/C8检测数据，并换算成C5-OH增高倍数。采用液相捕获技术靶向捕获MCCC1、MCCC2等79个遗传代谢病相关基因，通过高通量测序和生物信息学分析获取基因的突变信息，参考美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）分类标准进行分级。依据基因检测情况，将C5-OH增高新生儿分为未检出突变组、MCCC1母源突变组、MCCC1父源突变组、MCCC2突变组，采用威尔科克森秩和检验分析不同组间C5-OH增高倍数的差异。结果: 37例检出MCCC1突变，涉及21种突变型，其中14种为新发现的突变型；4例检出MCCC2突变，涉及6种突变型，其中5种为新发现的突变型。MCCC1母源突变组、MCCC2突变组的C5-OH增高倍数均高于未检出突变组（均P < 0.05），MCCC1父源突变组的C5-OH增高倍数与未检出突变组差异无统计学意义（P>0.05）。结论: MCCC1、MCCC2基因突变是导致新生儿血C5-OH增高的主要遗传学原因，其中母源性单杂合突变可导致中重度C5-OH增高。

目的: 对一例染色体复杂易位致多发畸形胎儿进行遗传学分析和诊断。方法: 对一例多发畸形胎儿行G显带染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列（SNP array）及荧光原位杂交（FISH）检测。胎儿父母行外周血染色体核型分析及FISH检测。结果: 胎儿的羊水染色体核型为46，XN，t（12；13）（q22；q32）。SNP array显示胎儿存在1q42.13q44重复（20 192 kb）及15q26.1q26.3缺失（13 293 kb），核型分析与基因芯片结果不一致。FISH验证了SNP array的结果。母亲外周血FISH结果确认为隐匿性46，XX，t（1；15）（q42.1；q26.1）携带者，而胎儿遗传了其中一条衍生的15号染色体der（15）t（1；15）（q42.1；q26.1）。即胎儿遗传了父亲的t（12；13）（q22；q32）平衡易位及母亲的隐匿性平衡易位形成的衍生15号染色体。结论: 1q42.13q44重复和15q26.1q26.3缺失是导致本例胎儿畸形的遗传学病因，产前诊断时多种遗传学技术联合应用可为临床提供准确的诊断。

目的: 探讨无创产前检测（NIPT）在双胎妊娠胎儿染色体非整倍体筛查中的临床应用价值。方法: 选取2015年2月至2018年8月在浙江大学医学院附属妇产科医院、杭州市妇产科医院和嘉兴市妇幼保健院行NIPT的2057名双活胎孕妇（孕周为12~26⁺⁶周），利用高通量测序进行NIPT，对胎儿染色体非整倍体高风险的孕妇进行胎儿染色体核型分析或新生儿染色体核型分析，并对所有研究对象进行随访。计算NIPT对双胎非整倍体的检验效率。结果: 2057名孕妇中，NIPT提示胎儿染色体非整倍体高风险11例，经产前诊断或新生儿外周血染色体核型分析确诊为真阳性9例，假阳性2例，无假阴性。NIPT对双胎妊娠胎儿染色体非整倍体检出率为100.00%，敏感度为100.00%，特异度为99.90%，阳性预测值为81.82%，假阳性率为0.10%；对21三体综合征的检出率为100.00%，敏感度为100.00%，特异度为99.95%，阳性预测值为87.50%，假阳性率为0.05%；对18三体综合征的检出率为100.00%，敏感度为100.00%，特异度为100.00%，阳性预测值为100.00%，假阳性率为0.00%；对13三体综合征特异度为99.95%，假阳性率为0.05%。结论: NIPT对双胎妊娠胎儿染色体非整倍体筛查具有较高的敏感度和特异度，有较高的临床应用价值。

目的: 分析孕妇年龄对胎儿性染色体非整倍体发生风险的影响。方法: 以2014年1月至2018年7月在浙江大学医学院附属妇产科医院行羊水染色体核型分析的孕妇为研究对象，分为非高龄组（≤28岁、>28~34岁）和高龄组（>34~ < 38岁和≥38岁），比较各组间胎儿性染色体非整倍体的发生率。结果: > 34~ < 38岁组胎儿45，X的发生率低于≤28岁组（P < 0.05）；高龄组两个亚组胎儿总的性染色体三体的发生率高于非高龄组的两个亚组（P < 0.05或P < 0.01）；≥38岁组47，XXX发生率高于>28~34岁组（P < 0.05）；高龄两组47，XXY发生率高于非高龄组的两个亚组（P < 0.01）；各组间胎儿47，XYY发生率差异无统计学意义（P>0.05）。排除无创产前检测提示性染色体异常高风险孕妇后，高龄组两个亚组胎儿45，X发生率均低于≤28岁组（P < 0.05或P < 0.01），且>34~ < 38岁组45，X发生率低于>28~34岁组（P < 0.05）；其余结果均与全部孕妇结果一致。结论: 孕妇年龄越大，胎儿45，X发生风险降低，但47，XXX和47，XXY的发生风险升高。

目的: 评估单核苷酸多态性微阵列分析在胎儿鼻骨缺失遗传学产前诊断中的效用。方法: 以2015年6月至2018年10月在浙江大学医学院附属妇产科医院因鼻骨缺失行染色体核型及单核苷酸多态性微阵列分析的74例孕妇为研究对象，分析胎儿鼻骨缺失及是否合并其他超声检查异常与染色体拷贝数异常的关系。结果: 74例鼻骨缺失的胎儿中共检出染色体异常19例，其中21三体综合征16例，18三体综合征1例，染色体微重复/缺失2例。在46例不合并其他超声检查异常的单纯鼻骨缺失的病例中，21三体综合征3例，染色体微缺失1例。鼻骨缺失合并颈项透明层增厚的胎儿染色体异常的比例高于仅鼻骨缺失组胎儿（χ²=32.27，P < 0.01）。结论: 胎儿鼻骨缺失合并颈项透明层增厚增加染色体异常的风险，应进一步行染色体核型及单核苷酸多态性微阵列分析以排除染色体异常的可能。

目的: 评估单核苷酸多态性微阵列（SNP array）分析在智力障碍/发育迟缓（ID/DD）遗传学诊断中的应用价值。方法: 以2013年1月至2018年6月在浙江大学医学院附属妇产科医院因ID/DD行SNP array的145例患者为研究对象，采用CHAS软件与多种数据库对染色体拷贝数变异（CNV）进行分析。结果: 145例ID/DD患者通过SNP array技术发现致病性CNV 26例，可能致病CNV 6例，意义不明18例，可能良性14例，未见明显异常（包含良性）81例。结论: SNP array技术是一种高效和特异的遗传学分析技术，适用于ID/DD的遗传学病因诊断。

目的: 探讨22q11.2区微重复与临床表型之间的关系，为遗传咨询提供依据。方法: 对2015年2月至2017年3月在杭州市妇产科医院、丽水市妇幼保健院产前诊断中心接受羊水穿刺产前诊断，染色体微阵列分析（CMA）报告为22q11.2区微重复的8例胎儿的产前诊断指征、胎儿超声检查情况、染色体核型、父母CMA检测结果、妊娠结局、出生后的生长发育情况进行回顾性分析。结果: 8例胎儿产前血清学筛查结果21三体高风险6例、胎儿颈项皮肤皱褶（NF）增厚1例、母亲染色体平衡易位1例。胎儿超声检查结果胎儿NF增厚1例，胎儿侧脑室增宽1例，未发现异常6例。CMA检测结果提示，22q11.2区域微重复片段大小为651 kb~3.2 Mb。6例胎儿通过父母的CMA溯源，均来自正常表型的父母一方，2例父母拒绝溯源。引产2例，继续妊娠6例。继续妊娠胎儿出生时外观正常，随访至今最大年龄3.5岁，生长发育和心理发育正常5例，生长迟缓1例。结论: 本组22q11.2区微重复胎儿出生前后无特异的临床表现，均遗传自无任何异常症状的父母一方，提示对22q11.2微重复胎儿应当慎重处理。

目的: 分析淋巴水囊瘤或颈部组织增厚胎儿预后的影响因素。方法: 回顾性分析2014年1月至2015年12月浙江大学医学院附属妇产科医院产前诊断中心收治的124例胎儿淋巴水囊瘤及颈部组织增厚病例，记录其临床基本信息及超声检查结果，并通过随访了解其妊娠结局。比较预后良好组与预后不良组的差异，并采用二分类逻辑回归分析法分析预后的影响因素。结果: 所有病例中，85例选择终止妊娠引产，包括1例引产前已发生胎死宫内，39例最终分娩，除1例出生后放弃抢救死亡，其余均存活并预后良好。单因素分析结果显示，预后不良组中发现胎儿异常的孕周[（18.7±4.1）周]小于预后良好组[（27.9±4.3）周]（P < 0.01）；预后不良组胎儿全身水肿、其他结构异常的比例升高（均P < 0.01）。多因素回归分析结果显示，合并胎儿水肿者预后不良的风险约为未合并水肿者的90.105倍（P < 0.05），合并其他结构性异常者预后不良的风险约为未合并结构性异常者的61.854倍（P < 0.05）。结论: 胎儿淋巴水囊瘤及颈部组织增厚与胎儿染色体异常存在相关性。这类异常出现的孕周早、合并胎儿水肿或其他结构异常可能意味预后不良。

目的: 探讨胎儿肝血管瘤的产前诊断和处理方法。方法: 回顾性分析浙江大学医学院附属妇产科医院2014年2月至2018年9月产前诊断并随访的14例胎儿肝血管瘤病例，观察胎儿产前超声和MRI表现，总结其影像学特征，随访其结局。结果: 14例胎儿肝血管瘤病例均为单发病灶，多位于肝右叶（13例），超声表现以低回声为主，内部回声不均，9例患儿的病灶内见“蜂窝状”或“网格状”无回声，病灶周边见环状血流，或可见分支进入内部，测得低至中等血流阻力指数。MRI表现为T1加权像呈低信号、稍低信号，T2加权像呈高信号、稍高信号。14例胎儿中引产8例；继续妊娠6例，均足月分娩，患儿出生后经影像学方法诊断肝血管瘤，其中2例患儿口服普萘洛尔，4例患儿未予治疗，定期复查。随访结果显示，6例患儿生长发育情况与同龄儿无异，3例患儿肝血管瘤病灶无明显变化，3例患儿病灶逐渐缩小，其中1例完全消失。结论: 胎儿肝血管瘤有相对典型的影像学特征，结合超声和MRI检查结果可实现产前诊断。如无并发症，肝血管瘤胎儿可足月分娩，并且预后良好。

目的: 总结胎儿期左位下腔静脉及双下腔静脉的超声声像图特征。方法: 回顾性分析于浙江大学医学院附属妇产科医院行超声检查显示左位下腔静脉（18例）和双下腔静脉胎儿（16例）的临床资料及超声图像表现，总结其特征。结果: 左位下腔静脉超声表现为胎儿上腹部横切面下腔静脉和腹主动脉位置表现正常，即下腔静脉位于腹主动脉右前方；而于肾门水平下方下腔静脉位于腹主动脉左后方，于肾门水平跨越腹主动脉前方，向右上方斜行，形成右侧的下腔静脉，最后流入右心房。双下腔静脉超声表现为胎儿下腹部横切面脊柱前方见三根血管横断面。腹部冠状切面腹主动脉两侧均见静脉伴行，并均延续自同侧髂静脉。34例下腔静脉异常胎儿中，合并其他系统异常17例，其中心脏异常13例。结论: 左位下腔静脉和双下腔静脉有典型产前超声表现，产前超声容易诊断。左位下腔静脉和双下腔静脉常合并其他系统异常（尤其是心脏畸形），须仔细排查。

目的: 分析三维能量多普勒超声（3-DPDS）技术评价孕中晚期胎儿肠系膜上动脉（SMA）和肠系膜上静脉（SMV）的可行性及临床应用价值。方法: 应用三维容积探头采集100名正常孕中晚期胎儿（22⁺⁰~24⁺⁶周50例、30⁺⁰~32⁺⁶周50例）的腹部3-DPDS血流图像，分析SMA和SMV的三维超声形态特征，同时回顾性比较分析4例中肠扭转胎儿（26⁺³~32⁺¹周）的临床及影像数据。结果: 3-DPDS对健康组SMA和SMV的显像成功率均为93%（93/100），中肠扭转组中SMA和SMV的显像成功分别为4例和3例。健康组中SMV主干均位于SMA主干右侧与之平行，3例肠旋转不良致中肠扭转的胎儿可显示特征性的SMV缠绕SMA的空间关系。结论: 3-DPDS可以直观地显示中孕期胎儿SMA与SMV的空间位置关系，对中肠扭转的诊断和预后判断具有一定价值。

目的: 探讨酪氨酸血症（HT）在中国南方人群中的流行、分布、基因谱特征和预后。方法: 回顾性分析2013年11月至2018年11月以酪氨酸/琥珀酰丙酮增高为关键指标，经串联质谱筛查检出并结合基因检测诊断为HT的新生儿的资料。结果: 共2 188 784名新生儿接受筛查，酪氨酸、琥珀酰丙酮正常范围（0.5%~95.5%）分别为34.5~280.0 μmol/L、0.16~2.58 μmol/L。诊断HT 3例，患病率为1:729 595。其中HTⅠ型（FAH基因c.455G>A纯合变异）、Ⅱ型（TAT基因c.890G>T及c.408+1G>A复合杂合变异）、Ⅲ型（HPD基因c.257T>C纯合变异）各1例，后两者为新发突变。HT筛查阳性预测值为3.4%。Ⅰ型患儿初筛酪氨酸666.9 μmol/L，琥珀酰丙酮3.87 μmol/L，伴胆汁淤积，肝酶、乳酸轻度增高，虽经特殊奶粉（去除酪氨酸、苯丙氨酸）治疗，2月龄时仍死于家中；Ⅱ型患儿初筛酪氨酸625.6 μmol/L，琥珀酰丙酮正常，经特殊奶粉治疗，酪氨酸控制在正常范围，随访至7个月，体格、行为发育正常，未见眼、皮肤病变；Ⅲ型患儿初筛酪氨酸1035.3 μmol/L，琥珀酰丙酮正常，不规则应用特殊奶粉治疗，随访至29个月，酪氨酸在532.1~1060.3 μmol/L波动，体格发育、智力发育正常。结论: HT在中国南方人群中罕见，三型在人群中均有分布，基因谱分散。Ⅰ型患儿建议早期联合尼替西农治疗，否则预后可能不良；Ⅱ型患儿如早期采取特殊饮食治疗，一般预后良好；Ⅲ型患儿的预后有待进一步积累资料后确定。