《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识报告》于2015年7月在《消化道》(Gut)杂志全文发表。该共识对胃炎的病因学分类、诊断评估、幽门螺杆菌(Hp)感染相关消化不良及Hp胃炎治疗理念进行了革新,是继欧洲Maastricht Ⅳ共识之后发布的又一项有关Hp感染的重要国际共识。该共识的发布将有助于提高我国临床医师对Hp感染胃炎诊治的认识。但是,我国Hp感染人口基数大、抗生素耐药率高、卫生资源相对缺乏,因此临床实践中不能照搬国际共识,应制定适合我国国情的Hp感染诊治策略。

神经内分泌肿瘤的发病率逐渐增多,而绝大多数神经内分泌肿瘤发生在胃肠胰。随着近年靶向治疗药物在临床上的应用,临床对病理诊断的要求愈来愈高。正确的靶向治疗首先需要正确的靶向诊断,因此需要临床医师和病理医师形成共识的神经内分泌肿瘤诊断规范。本文阐述了胃肠胰神经内分泌肿瘤的基本概念和百年认识过程;概要呈现神经内分泌肿瘤诊断名称和分级的演化过程;从临床需求出发,胃肠胰神经内分泌肿瘤诊断的八个步骤;本文还对目前病理诊断中尚无统一意见的四个问题进行了讨论,包括病理诊断过程的免疫组织化学标记的选择和应用,高增殖活性亚群神经内分泌肿瘤,普通腺癌神经内分泌分化和分子遗传学特征及靶向治疗。这些问题的正确理解有助于临床神经内分泌肿瘤的诊断和治疗。

胃肠胰神经内分泌肿瘤属于一组少见的异质性肿瘤,其发病率在过去的40年中有较大幅度的上升。对该类肿瘤的不断认识以及内镜和影像技术的发展导致检出率增高可能是其中的重要因素。这类肿瘤具有特定的形态学和免疫表型,从过去的"类癌"到现在的"神经内分泌肿瘤",其命名及分类经历了较大的变化。目前WHO根据其分化程度、形态学和增殖活性将其分为神经内分泌瘤和神经内分泌癌,但不同解剖部位的肿瘤具有各异的表型和生物学行为,因此具有不同的分期系统,用于提示预后和指导治疗。此外,近年的研究显示不同部位的神经内分泌肿瘤可表达一些特定的分子生物学标志物,这对于研究其生物学特征和转移性病变原发部位的判定有一定的提示意义。在分子生物学机制方面,神经内分泌肿瘤相关的信号转导通路、表观遗传学和肿瘤微环境变化等方面的研究也取得了丰硕的成果。伴随着上述的研究进展,神经内分泌肿瘤的诊治模式也随之发生了较大的变化。本文综述了胃肠胰神经内分泌肿瘤在分类、临床病理特征和分子生物学机制等方面的研究进展。

目的:研究胃腺癌伴神经内分泌分化现象与肿瘤进展及患者预后的关系。方法:收集了240例胃腺癌患者石蜡包块,并制备组织芯片,同时调查患者临床病理信息及随访信息。运用免疫组织化学染色法检测嗜铬素A、突触素和促泌素的表达情况,统计分析其表达与临床病理指标及患者预后的关系。结果:嗜铬素A与患者年龄、性别和肿瘤部位、Lauren分型、组织学分化程度、浸润深度、淋巴结转移、远处转移及TNM分期均无相关性;突触素阳性时肿瘤浸润深度较深(P=0.042);促泌素阳性时发生淋巴结转移者更多(P=0.047)。单因素生存分析结果提示,在胃腺癌弥漫型患者中嗜铬素A阳性(P=0.019)或促泌素阳性(P=0.001)时预后较差,而突触素的表达(P=0.102)与预后无关。TNM分期Ⅱ期患者中,嗜铬素A阳性(P=0.049)和突触素阳性(P=0.002)是不利预后因素,但是促泌素与预后无关(P=0.529),而且Cox比例风险模型分析显示突触素是患者独立的预后指标。结论:嗜铬素A、突触素与促泌素虽然都是神经内分泌标志物,但临床意义不尽相同;胃腺癌伴神经内分泌分化时,肿瘤浸润深度较深,更易发生淋巴结转移,患者预后较差。

胰腺神经内分泌肿瘤(PNEN) 分为功能性和无功能性两大类,根治性手术是治愈肿瘤和争取患者长期生存的唯一有效手段。局部可切除肿瘤首选手术切除,手术方式包括局部切除(剜除)术和规则性胰腺切除术。胰岛素瘤和直径小于2 cm无功能性PNEN可行局部切除(剜除)术、保留脾脏的胰体尾切除术或节段胰腺切除术;直径2 cm及以上或恶性倾向PNEN应行根治性切除术,同时附加区域淋巴结清扫术,包括胰十二指肠切除术、胰体尾切除术及中段胰腺切除术等。对于局部进展无法根治切除病变,功能性PNEN可以选择减瘤术,尽量切除90%以上的肿瘤,包括转移灶和原发灶;无功能性PNEN患者出现黄疸、消化道梗阻和出血等并发症时,可考虑行肿瘤原发灶切除。肝脏是PNEN最常见远处转移部位,可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。对Ⅰ型PNEN患者,只要无手术禁忌应建议手术切除。对Ⅱ型PNEN患者如考虑行减瘤术,应尽可能切除全部肝转移灶的90%;对原发灶已切除且不伴有肝外远处转移、分化好(G1/G2)的患者,肝移植可以作为一种治疗选择。对无法切除的Ⅲ型PNEN患者,可选择多种辅助治疗方法。

在临床诊断实践中肺神经内分泌肿瘤并不少见,其组织学分类、分级与消化道和胰腺神经内分泌肿瘤的分类分级标准并不完全相同。在2015年最新的WHO分类中,肺神经内分泌肿瘤分为类癌(包括典型类癌和不典型类癌)、小细胞肺癌、大细胞神经内分泌癌以及癌前病变——弥漫性特发性神经内分泌细胞增生等几个范畴,各自具有独特的形态学、免疫表型以及预后特征。神经内分泌肿瘤的诊断主要依据形态学的组织结构和细胞特征,免疫组织化学检测同样也起着重要的作用。此外,不同的标本类型中的诊断要点也明显不同。基于治疗和处理的不同,准确地诊断和鉴别诊断各范畴的肺神经内分泌肿瘤具有重要的临床意义。文中就肺神经内分泌肿瘤的临床病理进展作一简要总结, 着重强调其诊断和鉴别诊断要点。

目的:分析乳腺黏液癌的临床病理特征并探讨其神经内分泌分化及肾母细胞瘤蛋白1(WT-1)表达的意义。方法:收集并分析浙江省台州医院2010年1月至2015年6月连续诊断的65例乳腺黏液癌(混合型黏液癌31例、纯黏液癌细胞稀少型23例、纯黏液癌细胞丰富型11例)的临床病理特征,采用免疫组织化学染色法检测神经内分泌标志物及WT-1的表达。比较各型乳腺黏液癌神经内分泌标志物、WT-1的表达差异及其与淋巴结转移的关系。结果:混合型黏液癌和纯黏液癌细胞丰富型的淋巴结转移率、人表皮生长因子2(HER-2)阳性率高于纯黏液癌细胞稀少型(均P<0.01)。而混合型黏液癌的淋巴结转移率、HER-2阳性率与纯黏液癌细胞丰富型间差异无统计学意义(均P>0.05)。各型黏液癌均有不同程度的神经内分泌分化和WT-1表达,三组间差异均有统计学意义(均P<0.01)。进一步分析发现,纯黏液癌细胞丰富型的神经内分泌表达高于混合型黏液癌和纯黏液癌细胞稀少型(均P<0.05),但混合型黏液癌与纯黏液癌细胞稀少型间差异无统计学意义(P>0.05)。混合型黏液癌的WT-1表达低于纯黏液癌细胞稀少型和纯黏液癌细胞丰富型(均P<0.05),但纯黏液癌细胞丰富型与纯黏液癌细胞稀少型间差异无统计学意义(P>0.05)。乳腺黏液癌淋巴结转移组的神经内分泌标志物表达低于淋巴结无转移组(P<0.01), WT-1虽然在淋巴结转移组表达较低,但与淋巴结无转移组差异无统计学意义(P>0.05)。结论:纯黏液癌细胞丰富型比纯黏液癌细胞稀少型HER-2扩增率和淋巴结转移率高,因此纯黏液癌有必要进一步分类。检测乳腺黏液癌神经内分泌标志物及WT-1的表达对亚型分类有所帮助。有神经内分泌分化的乳腺黏液癌淋巴结转移率较低。

胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)是具有神经内分泌标志物和产生多肽激素的一类生物学行为各异且难以预测的肿瘤。本文简要介绍CT、MRI、超声和内镜对GEP-NET的诊断价值,重点介绍针对GEP-NET高表达生长抑素受体、G蛋白偶联受体、胆囊收缩素受体、胰高血糖素相关肽受体等,放射性核素⁶⁸镓与其他放射性核素标记核素分子显像剂的最新进展及分子成像在GEP-NET中的诊断价值、检查前注意事项和临床适应证。⁶⁸镓标记生长抑素类似物及正电子发射计算机断层显像(PET-CT)已成为GEP-NET诊断的金标准,对临床治疗决策起关键作用。G蛋白偶联受体和胰高血糖素相关肽等新的靶向分子探针的不断涌现,生长抑素受体介导的肿瘤显像在GEP-NET诊疗中将会发挥更大作用。

促泌素(secretagogin)蛋白是由奥地利学者在胰岛β细胞中鉴定出来的一个新型的EF-手型钙结合蛋白。该蛋白为六聚体左旋蛋白,表达主要集中于神经内分泌轴和中枢神经系统。促泌素有着丰富的生物学功能。一定程度的钙离子浓度变化会导致促泌素的构象发生变化,从而可能导致细胞内的信号转导改变。从已有的初步研究推断,促泌素将来有可能作为一种工具来治疗应激反应,如精神疾病(抑郁症)、烧伤或创伤后应激障碍和疼痛导致的慢性应激反应。在阿尔茨海默病中,促泌素在海马中的表达可阻止阿尔茨海默病神经退行性病变。促泌素亦可作为疾病标志物。在神经内分泌肿瘤中,促泌素与经典神经内分泌标志物嗜铬素A、突触素、神经元特异性烯醇化酶等有很好的一致性,但其总体敏感性和特异性更高。此外,脑缺血性疾病引起神经损伤后,促泌素会释放到血清中,这表明促泌素可作为脑损伤的标志物。本文结合促泌素蛋白在各种神经内分泌肿瘤中的分布、功能以及在非肿瘤性病变如阿尔茨海默病中的作用,对促泌素蛋白的研究进展进行综述。

目的:结核分枝杆菌散在分布重复单位及可变数目串联重复序列(MIRU-VNTR)是一项应用于结核分枝杆菌分子分型的技术,本研究基于该技术旨在建立一种直接应用临床痰液标本检测结核分枝杆菌的实验室方法。方法:根据扩增条件及临床检测的实际需要,优化选择八个MIRU-VNTR位点(MTUB21、MTUB04、QUB18、QUB26、QUB11b、MIRU31、MIRU10和MIRU26)作为检测靶标,收集130例肺结核患者和200例非肺结核患者(其他肺部疾病)的痰液样本,分别以传统的罗氏培养法和临床诊断的方法为标准,用MIRU-VNTR分析和荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)对上述样本进行检测。结果:以罗氏培养法为标准时,MIRU-VNTR的灵敏度为93.1%,特异度为97.7%;FQ-PCR检测的灵敏度为94.0%,特异度为96.7%,MIRU-VNTR分析与FQ-PCR检测结果准确度差异无统计学意义(χ²=0.352,P=0.569)。以临床诊断为标准时,MIRU-VNTR分析的灵敏度为86.9%,特异度为100%;FQ-PCR检测的灵敏度为87.7%,特异度为99.0%,两种方法检测结果准确度差异无统计学意义(χ²=0.030,P=0.862),且MIRU-VNTR分析中未发现假阳性结果。在MIRU-VNTR检测为阳性的结果中,98.2%(111/113)的样本分子编码互不相同,只有1.8%(2/113)分子编码一致(皆为5-4-6-8-5-5-3-8)。结论:应用临床痰液标本建立的基于MIRU-VNTR的结核分枝杆菌快速检测方法有着较好的应用价值。

目的:研究外源过氧化物酶体增殖子激活受体(PPAR)γ高表达对小鼠原代肝细胞脂肪变性的影响。方法:从5~6周龄C57BL/6J小鼠分离培养原代肝细胞,分别用LacZ腺病毒(Ad/LacZ)或PPARγ腺病毒(Ad/PPARγ)感染细胞48 h,油红O染色检测原代肝细胞脂肪积聚情况;实时定量PCR和蛋白质印迹法分析PPARγ、成脂相关基因aP2和CideA等mRNA和蛋白表达水平。结果:原代分离培养的小鼠肝细胞透光度好,胞核圆且透亮,细胞呈圆形生长,有双核,连接成片状或岛状。用Ad/LacZ或Ad/PPARγ感染48 h后,Ad/LacZ组肝细胞几乎无脂肪积聚,而Ad/PPARγ感染肝细胞中有大量脂肪滴沉积。外源PPARγ刺激作用下,肝细胞中PPARγ、aP2、FGF21、CideA mRNA表达增加,而adiponectin mRNA表达下降(均P<0.05)。Ad/PPARγ感染后,PPARγ和aP2蛋白表达也增加。结论:高表达PPARγ诱导小鼠原代肝细胞脂肪变性和脂肪相关基因表达。

目的:了解门静脉高压自发性分流患者门静脉及食管胃底静脉曲张的特点。方法:回顾性分析2012年1月至2015年8月间均行门静脉CT血管造影成像和胃镜检查诊断为食管胃底静脉曲张的118例患者的临床资料。结果:门静脉CT血管造影成像检查发现,存在脾-肾或胃-肾分流患者24例(分流组)、无上述分流患者94例(无分流组)。分流组门静脉直径为 (12.48±2.79)mm,无分流组门静脉直径为(13.58±3.46)mm,两组差异无统计学意义(P>0.05)。分流组胃底曲张静脉面积为294.00(0.00~2400.00)mm²,显著大于无分流组[26.00(0.00~1620.00)mm², P<0.001]。分流组与无分流组食管静脉曲张范围及严重程度分布差异均有统计学意义,分流组食管静脉曲张范围小、程度较轻。无论有无消化道出血史,分流组的胃底静脉面积均大于无分流组(P<0.05);无内镜治疗史的患者中,分流组的胃底静脉面积大于无分流组(P<0.001);无脾切除治疗史的患者中,分流组的胃底静脉面积大于无分流组(P<0.001),分流组的门静脉直径小于无分流组(P<0.05);Child-Pugh A、B级的患者中,分流组胃底静脉面积均大于无分流组(均P<0.05)。结论:门静脉高压自发性分流且未接受脾切除手术的患者具有更小的门静脉直径,食管静脉曲张程度较轻;自发性分流患者内镜表现有较大扭曲的胃底曲张静脉。

目的:分析血小板计数预测英夫利昔单克隆抗体(IFX)治疗活动性克罗恩病疗效的价值。方法:收集2011年1月至2015年6月在浙江大学医学院附属第一医院消化内科确诊并接受IFX规律治疗的克罗恩病患者74例,其中男性50例,女性24例,诊断时年龄中位数21岁,病程中位数10个月。在开始治疗前和第三次、第六次治疗后检测患者血常规、血沉、C反应蛋白等指标,并评估克罗恩病活动指数。结果:IFX治疗三次后,患者克罗恩病活动指数以及白细胞计数、血小板计数、血沉、C反应蛋白均较治疗前减少(均P<0.01),血红蛋白和血细胞容积增加(均P<0.01);第六次治疗后上述指标比第三次治疗后进一步改善。共53例患者经三次治疗后达到临床缓解(克罗恩病活动指数<150);进一步分析发现,患者治疗前血小板计数与克罗恩病严重程度相关,且病程较长、治疗前克罗恩病活动指数和血小板计数较大的患者IFX治疗三次后不易缓解。结论:克罗恩病患者血小板计数与疾病严重程度相关,且可作为预测IFX早期疗效的指标。

腺病毒在感染周期中能最大程度合成病毒蛋白而关闭宿主蛋白质合成,不会引起患者染色体结构破坏,安全性好,基因转染效率也高。人工泪液、唾液或口服激素和免疫抑制剂、酸刺激和手术等等传统疗法的局限性,外源性水通道蛋白转染至干燥综合征小鼠涎腺组织可以改变细胞膜对水的通透性,并将残余导管上皮细胞转变为能分泌水分和盐分的腺泡样细胞,改变细胞的类型与功能,增加腺液分泌,实现涎腺功能重建。上述机制已经得到动物实验证实,美国已经批准应用腺病毒介导的人水通道蛋白对涎腺放射性损伤患者进行I期临床试验。

肾细胞癌发病率呈上升趋势,仅部分早期肾细胞癌患者可通过手术而治愈。如何在外科术后对患者进行更精准的抗肿瘤治疗是未来肾细胞癌治疗探索的方向。肾细胞癌中大部分转移性肾细胞癌为肾透明细胞癌,因此针对肾透明细胞癌最具有开发靶向药物的价值。目前靶点基因分子改变明确且具有临床应用价值的仍只有肾透明细胞癌特异性的VHL相关通路的关键蛋白。VHL的失活引起诸多基因的改变。临床现有的进展期肾透明细胞癌的靶向治疗大多数针对信号通路靶点,其他如程序性死亡蛋白1、抗体药物偶联物药物和干细胞则是针对新抗癌机制。尚无确切的能使大多数肾细胞癌患者受益且在临床广泛应用的治疗方案。本文结合临床经验和文献,对肾透明细胞癌的分子特征、VHL突变通路以及进展期肾透明细胞癌的靶向药物治疗现状和展望进行重点阐述,旨在寻找精确的肾细胞癌治疗靶点,指导临床肾细胞癌的精准化治疗。