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张进研究员团队揭示核仁定位的RNA结合蛋白LIN28调控小鼠胚胎干细胞多能性状态与二细胞样状态转变机制

2021年7月31日,《蛋白和细胞》(Protein & Cell)在线发表了张进研究员团队有关RNA结合蛋白LIN28调控小鼠胚胎干(ES)细胞多能性状态与二细胞(2C)样状态转变的最新研究成果“LIN28 coordinately promotes nucleolar/ribosomal functions and represses the 2C-like transcriptional program in pluripotent stem cells”(https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-021-00864-5)。研究结果揭示了定位于核仁中RNA结合蛋白LIN28在小鼠早期胚胎发育过程中的新功能,以及LIN28介导的核仁完整性在ES-2C状态转变和基因表达调控中的作用,为早期胚胎发育过程中2C程序的调控提供一个新的机制。

研究者通过分析胚胎的RNA测序和免疫荧光技术实验数据,绘制了LIN28在小鼠早期胚胎发育过程中时间和空间的动态变化谱,发现在胚胎2C时期,母源性LIN28逐步被降解,从四细胞(4C)开始,合子的LIN28开始表达且定位在核仁前体的外周。随着核仁的逐渐成熟,LIN28的定位也转移到核仁中。在体外培养的多能干细胞中,LIN28的缺失能够上调2C/4C特异性表达的基因和内源性逆转录病毒(ERV)的表达。同时,LIN28敲除导致多能干细胞中2C样细胞比例的上调和细胞增殖能力的降低。进一步研究发现,LIN28通过调控DUX的表观遗传修饰来参与2C/ERV表达的调控。

在分子机制中,一方面,LIN28与核仁内的RNA,包括snoRNA和rRNA相互作用来维持核仁的完整性,其缺失导致rRNA表达水平下调、核仁相分离缺陷、翻译功能减弱,引起核仁应激和p53激活。激活的p53蛋白能够与Dux DNA结合促进其表达,进而激活2C基因和ERV的表达。另一方面,LIN28与核仁蛋白Nucleolin(NCL)和转录抑制因子TRIM28相互作用,LIN28敲除降低了NCL/TRIM28复合体在Dux DNA和核糖体DNA上的结合,导致Dux基因表达抑制作用被解除、rRNA转录被抑制。因此,LIN28可能协调参与了关闭2C程序,并开启4C后核仁生成的程序。

同时,胚胎实验结果也证实了上述结论,虽然LIN28缺失的胚胎可以发育到囊胚,LIN28的敲低可以导致囊胚期蛋白翻译水平的下调、2C基因和ERV表达的上调以及核糖体基因表达的下调。

论文第一作者是孙振硕士、余华博士和赵静博士研究生,研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等资助。

发布日期:2021-08-25 浏览: 281