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张岩研究员团队与王明伟研究员团队合作成果揭示黑皮质素4受体激活机制

浙江大学医学院张岩研究员团队与中国科学院上海药物研究所王明伟研究员团队合作围绕黑皮质素(MC)4受体进行了深入研究,结合多种药理学实验手段系统地阐明了MC4的底物选择性机制,同时开展了结构导向合理化药物设计分析。相关研究成果“Structural insights into ligand recognition and activation of the melanocortin-4 receptor” (https://www.nature.com/articles/s41422-021-00552-3)于2021年8月25日在线发表在《细胞研究》(Cell Research)。

研究人员采用单颗粒冷冻电镜技术,解析了MC4受体与Gs蛋白复合物分别结合内源配体促黑素、两种上市多肽药物阿法诺肽(afamelanotide)和布拉鲁肽(bremelanotide)以及MC4受体选择性小分子激动剂THIQ的高分辨率三维空间结构(3.0~3.1埃分辨率)。该研究不仅详细描述了MC4受体被内源性多肽激活的分子机制,而且系统分析了多肽药物及小分子配体对受体激活的差异,有望为相关药物发现和结构优化提供精准信息。

MC受体家族配体结合口袋的氨基酸序列高度保守,除了MC2受体,内源性配体和改造的多肽配体对其他4个MC受体几乎没有选择性。针对2005年由美国默克公司开发的对MC4受体具有较高选择性的小分子配体THIQ,研究人员结合功能验证详细分析了这种选择性的结构基础。通过与MC1受体同源建模结构叠合对比发现,在两个受体中有3个氨基酸与THIQ的相互作用存在差异。随后,单突、组合双突和三突实验发现这3个氨基酸的整体组合对THIQ的选择性发挥了重要作用。此外,研究人员还发现了更多更集中的不保守氨基酸聚集区域。对MC受体结构的解析将为开发更为安全有效的减肥药物打下基础。

张会冰博士研究生、陈礼楠博士研究生和杨德华研究员为论文第一作者。研究得到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、教育部脑与脑机融合前沿科学中心等资助。

发布日期:2021-08-25 浏览: 295