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杨巍教授和罗建红教授团队揭示N-甲基-D-门冬氨酸受体 GluN2B磷酸化修饰介导抑郁症新机制

2021年8月24日,浙江大学医学院杨巍教授和罗建红教授团队在《细胞报告》(Cell Reports)在线发表了研究论文“Disrupting phosphorylation of Tyr-1070 at GluN2B selectively produces resilience to depression like behaviors”(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34433031/)。文章揭示了内侧前额叶皮层N-甲基-D-门冬氨酸受体(NMDAR)GluN2B亚基酪氨酸1070位点磷酸化选择性调控介导抗抑郁样行为的新机制。

研究人员运用CRISPR-Cas9技术构建了GluN2B Y1070F的遗传突变小鼠,采用系列行为学检测意外发现突变小鼠在基础水平及14 d慢性束缚应激暴露后均表现出显著抗抑郁样行为,而认知功能、焦虑、恐惧记忆、社交能力和探索等行为却无变化,提示该突变选择性影响了小鼠抑郁相关行为。进一步研究发现,突变小鼠前额叶皮层的GluN2B酪氨酸1472位点磷酸化水平降低,表现出了脑区选择性的调控作用。脑片电生理检测结果证明突变小鼠前额叶皮层第5层锥体神经元的突触NMDAR功能正常,但突触外GluN2B亚型NMDAR功能显著下调,表明酪氨酸1070位点选择性调控非突触NMDAR的细胞膜定位。相反,海马锥体神经元的突触内外NMDAR均未变化,这进一步明确该机制具有脑区选择性。随后,通过组合脑片电生理、生化检测和高尔基染色等手段发现,突变小鼠前额叶皮层的mTORC1活性显著增强,导致神经元兴奋性突触数量增加,从而产生了抗抑郁样行为。

师小芳博士为论文第一作者。研究得到国家自然科学基金和浙江省自然科学基金等资助。

发布日期:2021-08-25 浏览: 285