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杜艺岭研究员团队揭示抗肿瘤抗病毒分子吕宋肽菌素的生物合成机制

2021年6月27日,《德国应用化学》(Angewandte Chemie International Edition)杂志在线发表了浙江大学杜艺岭研究员团队研究论文“Enzymatic tailoring in luzopeptin biosynthesis involves cytochrome P450-mediated carbon-nitrogen bond desaturation for hydrazone formation”(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202105312)。该研究解析了吕宋肽菌素的酶促修饰过程,揭示了Thp结构的生物合成途径。Luz26的碳-氮单键脱氢活性拓展了细胞色素P450酶的催化功能,Luz27的跨膜催化提示了细菌对自身产生的抗生素耐药的新机制。

研究人员通过基因敲除、代谢中间体或副产物(>15个)结构解析以及体外生化反应重构等实验,系统解析了马杜拉放线菌中吕宋肽菌素的生物合成机制,揭示了一类新的多功能细胞色素P450酶Luz26参与肽链后修饰过程中六氢哒嗪-3-羧酸(piperazate)单元的C-N键脱氢反应,形成腙基。此外,研究者还发现,对吕宋肽菌素生物活性起决定性作用的乙酰化修饰是由一个膜结合的酰基转移酶催化。通过体外酶学表征及定点突变实验,研究者推测该反应是一个跨膜乙酰化过程,即乙酰辅酶A将乙酰基通过酶活性中心跨膜孔道转移给已转运至细胞外的受体吕宋肽菌素组分C。因此,这种将无细胞毒性的生物合成中间体先转移至细胞外再修饰成活性终产物可能是一种细菌对自身产生的抗生素耐药的机制。研究人员进一步在江西伦茨氏菌(Lentzea jiangxiensis)的培养物中发现了一系列含哌啶酸结构单元的吕宋肽菌素类似物江西肽菌素。对该菌中Luz26的同源蛋白JxpK进行一系列体内外实验,发现Luz26催化的C-N去饱和反应可能是先羟化后脱水的催化机制。

施鑫杰博士生和黄立明科研助理为论文共同第一作者,该工作受到国家重点研发计划合成生物学重点专项、国家自然科学基金和浙江省自然科学基金等支持。


发布日期:2021-06-25 浏览: 249