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周如鸿教授团队研究成果为治疗阿尔茨海默病开辟新途径

2021年3月16日,浙江大学周如鸿教授团队在《化学科学》(Chemical Science)发表题为“Molecular mechanism of secreted amyloid-β precursor protein in binding and modulating GABABR1a”的论文(https://doi.org/10.1039/D0SC06946A),可能为治疗阿尔茨海默病开辟新的途径——不仅通过靶向β淀粉样蛋白,而且通过加强淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的替代切割途径。

研究人员采用全原子分子动力学模拟研究了17个残基sAPP肽(APP 17-mer)及其最低活性的9个残基片段的sAPP肽(APP 9-mer)与天然非结构化的Sushi 1结构域之间的动力学相互作用,揭示了sAPP肽可用来稳定天然非结构化sushi 1结构域的重要的结构结合模式和主要驱动力,确定了APP 9-mer肽中的三个关键结合残基(D4、W6、W7),并通过严格的自由能微扰计算来探索APP 9-mer的突变。结果表明,基于进化过程中不同脊椎动物APP序列的一个双突变表现出更强的结合力,提示这可能是增强的γ-氨基丁酸B型受体(GABABR)1a调节剂。这些发现揭示了对APP 9-mer-sushi 1域结合的新颖见解,这可能为与许多涉及GABABR信号传导的神经疾病相关的GABABR1a同种型特异性疗法的开发提供新的途径。

冯梅研究员和宋伊博士研究生为论文第一作者。研究工作得到了国家自然科学基金、国家自主创新示范区上海张江重大专项等资助。

发布日期:2021-06-25 浏览: 248