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沈承勇研究员团队揭示小片段DNA重复序列异常扩增疾病多肽聚集体清除机制

染色质基因组内小片段DNA重复序列异常扩增(又称微卫星重复扩增)常常导致一系列神经或肌肉疾病,如脊髓小脑共济失调症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)等,多数表现为运动障碍。其中ALS/FTD患者C9ORF72基因内含子存在大量异常重复的GGGGCC序列,是目前最常见的致病因素。C9ORF72基因突变导致疾病的病理机制之一是由于内含子区域的GGGGCC重复片段能够不依赖ATG启动子进行翻译,生成毒性二肽重复蛋白。其中多聚甘氨酸-丙氨酸(poly-GA)在神经元内倾向形成蛋白聚集体,与神经退行性疾病的蛋白异常聚集特征非常类似,提示poly-GA聚集体可能是患者神经元长期退行病变过程中的主要致病因素。目前poly-GA聚集体的体内清除机制并不清楚。

2021年5月15日,浙江大学沈承勇研究员与中国科学院生物与化学交叉研究中心的王文元研究员团队合作在《神经元》(Neuron)发表题为“UBQLN2-HSP70 axis reduces poly-Gly-Ala aggregates and alleviates behavioral defects in the C9ORF72 animal model”的研究论文(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33991504/),揭示了UBQLN2-HSP70联合清除poly-GA聚集体并缓解小鼠发病的作用机制,为ALS/FTD和其他微卫星重复疾病提供新的治疗靶点。

研究发现,患者体内poly-GA聚集体能够招募ALS/FTD的另一个致病因子UBQLN2,后者促进poly-GA聚集体的清除,伴侣蛋白HSP70存在于GA聚集体中,其中HSP70的泛素化能够帮助UBQLN2识别不能泛素化的底物,从而促进UBQLN2-HSP70-GA复合物的形成和poly-GA的清除。打破UBQLN2与HSP70的结合或突变体减弱UBQLN2与HSP70的结合将抑制poly-GA聚集体的清除。在相对安全浓度下,通过坦螺旋霉素提高HSP70表达量,可以有效清除患者神经元的poly-GA聚集体。且小鼠发病后给药可有效缓解小鼠的运动障碍。该研究有助于深入了解不同致病因子协同作用导致ALS/FTD的发病新机制,为干预治疗提供新的思路;对研究其他微卫星重复序列疾病和神经退行性疾病的致病机制也有一定的借鉴意义。

张克兢博士、王爱莲和钟可可硕士为论文共同第一作者。研究工作获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等资助。

发布日期:2021-06-25 浏览: 276