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吕志民教授团队揭示肿瘤细胞氧化应激调控的新机制

2021年5月14日,浙江大学吕志民教授在《分子细胞》(Molecular Cell) 在线发表了题为“SUCLA2-coupled regulationof GLS succinylation and activity counteracts oxidative stress in tumor cells”的论文(https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.04.002),揭示了谷氨酰胺酶(GLS)上的一种新型翻译后修饰——琥珀酰化对于GLS活性的重要调节作用,并发现肿瘤细胞在氧化应激条件下通过琥珀酰辅酶A合成酶亚基β(SUCLA2)调控GLS的琥珀酰化和酶活性,进而增强谷氨酰胺代谢水平。该研究强调了小分子代谢物质(如琥珀酰辅酶A)调控线粒体代谢活动和细胞氧化压力的新机制,并为肿瘤治疗新策略的开发提供新思路。研究人员发现,GLS在胰腺导管腺癌中呈现高表达,相比于正常细胞,胰腺导管腺癌细胞的生长和存活对于谷氨酰胺代谢表现出更强的依赖性。重要的是,在GLS上也发现了琥珀酰化修饰,该修饰发生在K311位点,可由琥珀酰辅酶A直接介导。琥珀酰化修饰促进GLS由单体向有活性的四聚体转换,从而提高了其催化活性,增强了对谷氨酰胺的分解代谢。SUCLA2是琥珀酰辅酶A合成酶复合体的一个组分,可以将琥珀酰辅酶A分解为琥珀酸和辅酶A。研究发现,SUCLA2可以在线粒体内结合GLS,SUCLA2通过代谢反应降低了GLS周围局部的琥珀酰辅酶A的水平,从而降低了GLS的琥珀酰化修饰水平。而在氧化压力存在的条件下,激活的p38 MAP激酶介导了SUCLA2 S79位点的磷酸化,从而破坏了SUCLA2与GLS的相互作用,使SUCLA2与GLS解离,导致了GLS周围局部琥珀酰辅酶A水平的升高,进而增加了GLS琥珀酰化修饰,促进了其活性。激活的GLS增加谷氨酰胺分解和还原性物质的产生,从而对抗氧化应激,促进肿瘤细胞存活和肿瘤生长。临床样本中也发现SUCLA2 pS79与GLS K311琥珀酰化水平呈正相关,且与胰腺导管腺癌患者的临床分期和不良预后呈正相关。

仝营营博士研究生、郭栋博士和林树海教授为论文共同第一作者,研究得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划、浙江省自然科学基金资助。

发布日期:2021-06-25 浏览: 253