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那仁满都拉教授与许志宏研究员团队合作提出热疗能特异性降解融合癌蛋白的新观点

2021年5月11日,浙江大学那仁满都拉教授团队与许志宏研究员团队合作在美国癌症协会的新期刊《血癌发现》(Blood Cancer Discovery)上在线发表了研究论文“Hyperthermia selectively destabilizes fusion oncoproteins”(https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-20-0188),首次提出了热疗通过特异性降解融合癌蛋白从而治疗癌症的新观点,为融合癌蛋白驱动的癌症治疗提供新思路,也为热疗疗法提供了更广阔的应用前景。

急性早幼粒细胞白血病(APL)发病的关键环节之一为P/R融合蛋白通过与核受体辅阻遏物(NCoRs)异常相互作用,从而招募组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)、脱氧核糖核酸甲基转移酶(DNMT)等表观修饰酶,进而抑制细胞分化及衰老相关基因的表达。研究人员发现热疗能够特异性靶向P/R-NCoRs复合体,诱导该复合体不正常聚集并发生溶性改变,进而使其稳定性下降。若破坏P/R和NCoRs的相互作用(如构建不与NCoRs结合的P/R突变体、敲降NCoRs 蛋白或通过预处理解离P/R和NCoRs),热疗则无法诱导P/R蛋白发生稳定性改变,证实NCoRs在热疗降解P/R融合蛋白过程中起关键作用。

研究团队进一步发现,热疗能够增强E3泛素连接酶SIAH2与P/R蛋白的结合,而敲降SIAH2显著减少了热疗诱导的P/R-NCoRs复合体的泛素化修饰,表明SIAH2参与了热疗诱导P/R-NCoRs复合体泛素化,进而促进其主要通过自噬-溶酶体途径降解。

热疗与三氧化二砷造成的P/R稳定性下降机制不同。因此,团队将两者联用发现热疗和砷剂在体内外均具有协同降低P/R蛋白稳定性的作用。在此基础上,团队人员尝试对3例复发难治性APL耐药患者(包括1例早幼粒细胞白血病和P/R双突变耐药患者、2例中枢神经系统复发患者)采用热疗与砷剂的联合疗法进行治疗,均在一定程度上缓解了病情并促进了相关治疗指标的改善。除了P/R融合蛋白之外,热疗还能够下调其他融合癌蛋白稳定性。因此,不同于传统的化疗、放疗及手术治疗,该研究不仅为目前临床上束手无策的复发难治性APL提供了无创伤、易于操作、非侵入性的治疗新方案,还为其他由融合癌蛋白驱动的疾病提供了新的研究方向及治疗策略。

亚森·买买提依明、王茜茜、杨畅博士为论文共同第一作者。研究得到国家自然科学基金和浙江省卫生高层次创新人才培养工程资助。


发布日期:2021-06-25 浏览: 134