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冯友军教授团队在细菌耐药机制研究中取得新进展

2021年5月18日, 浙江大学冯友军教授与侯廷军教授合作在黏菌素耐药的分子机制方面取得了新进展,相关研究成果在《细胞报告》(Cell Reports)以“The MCR-3 inside linker appears as a facilitator of colistin resistance”为题发表(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124721004745?via%3Dihub)。

多黏菌素耐药基因MCR家族的凸现引起了学术界广泛关注,为探明MCR家族的进化来源,研究人员开展了大规模的系统生物学探索: ①确定了莫拉细菌天然黏菌素耐药基因ICR-Mo,其很可能是MCR-1/2的天然存储;②发现海洋希瓦氏菌的染色体携带了MCR-4的进化前体,通过渐进式进化获得MCR-4的催化能力,进而提出了一类内源性/非移动菌素耐药基因家族NMCR-1;③通过系统分析MCR-8的生化基础与耐药表型,定义了非移动性黏菌素耐药原件NMCR-2即为MCR-8的进化前体;④发现了另一类防线类抗生素,即替加环素的新耐药基因亚型Tet(X6)与MCR-1通过单一质粒共同传播产生共抗性的分子机制。

为探明MCR以较低比例从众多毫无耐药能力的PEA-类脂A转移酶家族中进化获得耐药能力而成为MCR亚类的分子机制,研究人员利用分子对接/分子动力学模拟手段展开了系统研究。通过对嗜水气单胞菌的比较基因组分析,发现了其通过“基因复制/扩增的过程产生MCR-3的功能性变体Ah762(MCR-3.12)”这一不同寻常的罕见例子。基于分子对接的结构—功能分析,首次勾勒了MCR-3.12的底物类脂A结合口袋。令人惊讶的是,该课题组发现位于跨膜区与催化结构域之间的59个氨基酸长度的铰链区(命名为铰链区-59)决定了MCR-3黏菌素耐药能力。通过整合遗传学与生化表征,进一步揭示了该铰链区-59俨然扮演了促进器(facilitator)的角色,可激活无酶活的MCR变体,使其重获黏菌素耐药能力。

该发现首次定义了一个MCR-3内置的耐药决定原件。更为重要的是,该研究成果有希望为逆转黏菌素耐药的新靶点发掘提供新思路及新方法。

论文第一作者为徐勇昌博士。该研究得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划等资助。

发布日期:2021-06-25 浏览: 341