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张岩研究员团队揭示快乐神经递质受体的工作机制

在我们的大脑中,有一种快乐神经递质——5-羟色胺(5-HT),它帮助我们感受愉悦、放松和自信,让我们产生满足感和幸福感。5-HT含量下降时,我们会感觉焦虑、沮丧,甚至产生抑郁症。5-HT的大部分生理功能是由细胞膜上的G蛋白偶联受体介导的,在人体中,有12种5-HTG蛋白偶联受体,这些受体是治疗精神分裂症、抑郁症、偏头痛等疾病的重要药物靶标。

目前,关于5-HT家族受体的功能机制研究还存在三大科学问题亟待攻克:第一,5-HT受体与其他膜受体一样受到细胞膜上的磷脂和胆固醇的调节,但是目前还尚不清楚这些分子是如何调节它们的生理功能的;第二,很多5-HT受体都存在组成性激活,即没有激动剂结合时依然存在一定活性,但这种激活机制未知;第三,作为多种药物的靶点,5-HT受体

与不同药物结合的分子机制仍未知。

2021 年3 月24 日,浙江大学张岩研究员团队联合中国科学院上海药物研究所徐华强/蒋轶研究员团队共同在《自然》(Nature) 杂志上发表了最新研究成果“Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors”(https://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03376-8), 这项成果解析了三个不同种类的5-HT受体的五个结构,回答了如上三个科学问题。

研究人员采用单颗粒冷冻电镜技术,首次解析了共5个近原子分辨率的5-HT受体与Gi蛋白(抑制型G蛋白)的复合物结构(2.9~3.1埃):分别是未结合配体状态下的5-HT1A受体结构、结合内源性小分子配体5-HT的5-HT1A受体结构、结合药物阿立哌唑的5-HT1A受体结构、结合5-HT的5-HT1D 受体结构以及结合选择性小分子激动剂BRL-54443的5-HT1E受体结构。结合基于结构的功能分析,研究结果首次阐述了PtdIns4P和胆固醇分子在5-HT受体的配体识别和G蛋白偶联中的关键作用,并揭示了5-HT受体的组成性激活机制,以及包括抗精神分裂治疗药物阿立哌唑在内的配体选择性识别5-HT受体亚型的分子机制。

张会冰博士研究生、毛春友博士、徐沛雨博士研究生、黄思婕博士研究生、程曦副研究员等为本文第一作者。研究工作获得国家重点研发计划、国家优秀青年科学基金、浙江省杰出青年科学基金和中央高校基本科研业务费等资助。

发布日期:2021-04-25 浏览: 230