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郭江涛研究员团队解析人源钾氯共转运蛋白KCC2、KKC3和KKC4冷冻电镜结构

2020年12月11日,郭江涛研究员团队在《科学进展》(Science Advances)上发表论文“Structures and an activation mechanism of human potassium-chloride cotransporters”(https://advances.sciencemag.org/content/6/50/eabc5883),报道人源钾氯共转运蛋白(KCC)2、KCC3和KCC4的2.9-3.6 埃高分辨率冷冻电镜结构,揭示了KCC家族保守的氨基末端肽段自抑制现象,并提出了一种潜在的激活机制。


研究结果显示,KCC2~4具有相似的整体结构、结构域交换二聚体组装方式和向内构象。在该构象中,KCC2~4的二体组装主要是靠羧基末端结构域的二聚化来维持,跨膜结构域对二体组装贡献较少。研究人员意外地发现,KCC2~4氨基末端肽段在面向细胞质的腔中与跨膜结构域紧密结合,并与羧基末端结构域发生静电相互作用。结构分析发现,氨基末端肽段一方面阻断了底物离子的结合,另一方面限制了底物离子结合附近的构象变化,从而将KCC2~4锁定在自抑制状态。


在此基础上,研究人员提出了KCC家族蛋白被激活的模型:自抑制状态下,氨基末端肽段结合在面向细胞质的腔中,并将转运蛋白锁定在向内构象中。羧基末端结构域与氨基末端肽段的相互作用稳定了这种自抑制状态。随着跨膜螺旋TM12的旋转和平移,氨基末端肽段与跨膜结构域和羧基末端结构域之间的相互作用被破坏,氨基末端肽段从面向细胞质的腔中解离,KCC被激活。


解媛博士和常圣海博士为论文第一作者。研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和国家重点研发计划的支持。

发布日期:2020-12-25 浏览: 599