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吕志民教授和吕建新教授团队报道肿瘤免疫逃逸最新研究成果

2020年8月27日,《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine)在线发表了吕志民教授团队和吕建新教授团队有关胶质母细胞瘤(GBM)免疫逃逸的最新研究成果“β-catenin induces transcriptional expression of PD-L1 to promote glioblastoma immune evasion”(https://rupress.org/jem/article/217/11/e20191115/152055/Catenin-induces-transcriptional-expression-of-PD)。


GBM是一类常见的原发性恶性脑肿瘤,恶性程度极高,绝大部分患者预后极差。GBM患者经过手术放化疗等治疗后,生存中位数仅为14个月左右,五年存活率仍不到5%。因此,GBM是当今肿瘤治疗中的重大挑战之一。随着肿瘤免疫治疗技术的进步与发展,给GBM患者的治疗带来了新的希望。现已发现有望或已成为肿瘤免疫治疗靶点的分子较多,其中程序性死亡受体(PD-1)和程序性死亡受体配体1(PD-L1)无疑是最为耀眼的分子。其中PD-L1是由CD274编码的免疫抑制分子,能通过与T细胞表面的PD-1结合,并导致T细胞的增殖、激活和杀伤能力等受到抑制。


研究人员发现,胶质瘤标本中激活的β-catenin水平与PD-L1表达水平呈正相关,而与肿瘤组织中浸润的CD8+T细胞数呈负相关;进一步研究发现,Wnt通路和表皮生长因子受体(EGFR)通路激活均可促使β-catenin激活,随后β-catenin与T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)形成复合物并结合到CD274基因的启动子上,从而引起PD-L1表达增加;同时,研究人员还发现,蛋白激酶B(Akt)介导了Wnt通路和EGFR通路对β-catenin/CD274的调控作用,故在后续的研究中,研究人员将PD-1抗体与已进入临床二期的Akt抑制剂MK2206联合用药治疗小鼠同种原位GBM模型,不但能更有效地促进肿瘤中CD8+T细胞的浸润水平,同时还能延长荷瘤小鼠的存活时间。该研究率先揭示了肿瘤中Akt/β-catenin通路对免疫检查点PD-L1调控的机制,并提出使用Akt抑制剂与PD-1抗体联合用药治疗GBM的新策略,具有较高的临床转化价值。


杜林勇博士、Jong-Ho Lee博士为论文的第一作者。研究获得国家自然科学基金和浙江大学研究基金等资助。

发布日期:2020-10-25 浏览: 425