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赵永超研究员团队成果揭示泛素连接酶FBXW7调控肿瘤细胞放疗敏感性的新机制
       2020年1月14日,赵永超研究员团队在《细胞报告》(Cell Reports)发表题为“FBXW7 confers radiation survival by targeting p53 for degradation”的研究论文(https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.12.032),该研究揭示了泛素连接酶FBXW7通过泛素化降解p53调控肿瘤细胞放疗敏感性的新机制。
       抑癌蛋白p53是细胞内最重要的肿瘤抑制蛋白之一,在多种因素作用下,p53能被活化,诱导细胞发生周期阻滞、凋亡、衰老等,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。在生理条件下,MDM2等E3泛素连接酶降解p53蛋白,使p53蛋白保持在较低水平以维持正常的细胞功能。当发生DNA损伤时,MDM2与p53蛋白的结合减弱,p53蛋白的降解受到抑制而发生累积;活化的p53通过转录调控一系列蛋白的表达引起细胞周期阻滞,为DNA损伤修复提供时间。DNA损伤修复完成后,累积的p53蛋白必须被清除才能使细胞恢复正常的细胞周期进程。
       研究人员通过系统的分子生化实验发现,p53是SCFFBXW7 E3泛素连接酶新的生理底物:DNA损伤激活共济失调毛细血管扩张突变基因(ATM),活化的ATM磷酸化位于p53蛋白氨基端的保守FBXW7降解结合位点(31VLpSPLPpS37),一方面分开p53与MDM2的结合,从而稳定p53,引起细胞周期阻滞;另一方面,促进FBXW7与p53的结合,从而启动p53的泛素化降解,最终促使活化的p53恢复到正常水平。生物学功能上,敲减FBXW7通过稳定p53蛋白,引发细胞周期G2/M阻滞和细胞凋亡,从而增强肿瘤细胞的放疗敏感性和依托泊苷的化疗敏感性。孙毅教授团队曾提出FBXW7通过K63链泛素化修饰活化XRCC4,增强非同源末端连接(NHEJ)修复,从而导致放疗耐受(Molecular Cell, 2016,61:419433)。本研究进一步丰富了FBXW7调控放疗敏感性的分子生物学机制。
       另外,FBXW7被认为是一个经典的抑癌蛋白,其已知的降解底物如cMyc、Notch、周期蛋白E等多为原癌蛋白,而本研究发现FBXW7新底物p53为经典的抑癌蛋白,增加了FBXW7调控的底物复杂性。FBXW7不仅可以降解野生型p53,也可以降解突变型p53。在多种人类肿瘤中,p53突变和MYC蛋白高表达往往同时发生,因此,通过激活FBXW7能同时使两者降解,可能提供新的肿瘤治疗策略。
       崔丹蕊博士和熊秀芳副教授为该文共同第一作者。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和浙江省自然科学基金资助。
发布日期:2020-02-25 浏览: 1026