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陈军教授团队研究成果揭示抑癌基因p53在中暑阈值高温下能保护细胞存活
       2019年12月10日,陈军教授团队在《细胞报告》(Cell Reports)在线发表了相关研究成果论文“p53 protects cells from death at the heatstroke threshold temperature”(https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.11.032)。该研究揭示了抑癌基因p53在中暑阈值高温下保护细胞存活及其分子机制。
       抑癌基因p53是一个转录因子,p53突变不仅容易导致肿瘤发生,而且p53突变的肿瘤细胞对于化疗和放疗极不敏感。已有研究提示,p53在41.5 ℃以上高温下,发挥诱导细胞凋亡的作用,但p53在40 ℃及以下高温中的作用尚末明确。研究人员利用斑马鱼和人的细胞系两种模式体系研究,发现在40 ℃温度条件下,与诱导细胞凋亡功能相反,p53通过抑制过度热激反应来促进细胞存活。在40 ℃高温下,细胞启动热激反应,热激反应转录因子Hsf1提高Hsc70和Hsp90的表达,一方面Hsc70通过伴侣蛋白介导的细胞自噬促进错误折叠或多余蛋白的降解;另一方面Hsp90通过蛋白互作等提高p53稳定性,促进细胞存活。如果在这种温度下,p53失去功能,会产生过激的热激反应,积累过多的Hsf1和Hsc70蛋白,造成过多Hsc70介导的蛋白降解,导致细胞死亡;在43 ℃超高温度下,诱发DNA损伤反应,共济失调毛细血管扩张突变基因被激活,通过对p53 S37位丝氨酸磷酸化来稳定p53蛋白并激活其转录功能,磷酸化p53不与Hsf1的启动子结合,仅与细胞凋亡蛋白Bax基因的启动子结合,促进其表达,诱导细胞凋亡。
       此外,小鼠肿瘤移植实验显示,40 ℃处理能够显著抑制p53-/-肿瘤细胞生长,但对p53+/+细胞影响不大,并且对于小鼠的正常组织无明显影响。这项研究可为p53-/-肿瘤患者的治疗提供了新思路。
       龚璐博士研究生为该论文第一作者。研究项目得到国家重点研发计划和国家自然科学基金资助。
发布日期:2020-02-25 浏览: 1225