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易文教授研究成果揭示糖基化修饰调控肿瘤代谢的新机制
       最近研究表明,磷酸甘油酸激酶1(PGK1)与肿瘤的发生和发展密切相关。PGK1在多个位点上发生磷酸化和乙酰化,在特定条件下会发生线粒体和细胞核的易位,直接或间接地增强糖酵解活性,促进肿瘤细胞的增殖。2020年1月7日,易文教授团队在《自然通讯》(Nature Communications)在线发表了题为“OGlcNAcylation of PGK1 coordinates glycolysis and TCA cycle to promote tumor growth”的研究论文(https://www.nature.com/articles/s41467019136018),揭示了PGK1在蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行糖基化修饰(OGlcNAc)中的功能:一方面,糖基化修饰可上调PGK1的代谢酶活性,增强糖酵解作用;另一方面,糖基化修饰可诱导PGK1发生线粒体易位,进而抑制三羧酸循环代谢。这两种功能的叠加能增强肿瘤细胞的瓦尔堡效应,从而促进肿瘤的生长。
       研究人员发现,敲低PGK1基因后,结肠癌细胞的糖酵解能力被削弱,进而导致细胞增殖和成瘤能力也受到抑制,说明PGK1对结肠肿瘤发生的必要性。之后他们通过化学生物学手段证实PGK1能够在蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行糖基化修饰;通过高分辨质谱结合点突变的生化方法鉴定出PGK1上关键的糖修饰位点T255,并证实该位点的糖基化能显著增强PGK1的代谢酶活性。同时,研究者发现,T255位点的糖基化也能诱导PGK1发生线粒体易位,PGK1在线粒体中并发挥蛋白激酶作用,对丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)进行磷酸化,进而抑制三羧酸循环;T255的糖基化与之前报道的S203磷酸化对PGK1发生线粒体易位的诱导作用相互独立,T255的糖基化能促进PGK1与线粒体膜蛋白TOM20的相互作用,而这种作用并不受到S203位点磷酸化的影响。靶向代谢组学实验也证实了PGK1糖基化促进糖酵解通路和丝氨酸代谢通路,而抑制三羧酸循环代谢。小鼠体内成瘤实验和临床样本分析也进一步验证了PGK1的糖基化修饰对结肠癌生长的促进作用。
       聂颢博士研究生是论文第一作者。研究工作得到国家自然科学基金和科技部重点研发计划的资助。
发布日期:2020-02-25 浏览: 1332