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吕志民教授团队研究揭示肿瘤细胞特异性脂质合成代谢机制

       2020年4月8日,吕志民教授团队联合中国台湾地区中国医药大学洪明奇教授团队在《自然》(Nature)在线发表有关肿瘤细胞脂质感应异常及脂质合成持续激活的重要机制的研究论文“The gluconeogenic enzyme PCK1 phosphorylates INSIG1/2 for lipogenesis”(https://www.nature.com/articles/s41586-020-2183-2)。

       在正常细胞中,脂质合成受负反馈调节。当正常细胞的脂质达一定水平时,脂质就会结合到内质网跨膜蛋白INSIG1/2,联合锁住控制脂质合成的关键转录因子SREBP及其护送蛋白SCAP。因此,SREBP被锚定在内质网中,无法进入细胞核传达生产脂质的指令,从而抑制脂质合成。

       在酪氨酸激酶受体(RTK)或KRAS癌基因激活的肿瘤细胞中,蛋白激酶B(AKT)磷酸化磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶1(PCK1)的90位丝氨酸,从而导致PCK1发生内质网易位,并失去了糖异生代谢酶功能。取而代之的是,PCK1获得了蛋白激酶功能,以GTP作为磷酸基供体,磷酸化INSIG1/2使其与细胞内脂质的结合出现障碍,进而促进SREBP信号通路的激活及肿瘤细胞的脂质合成。       

       研究人员在动物实验和肝癌临床样本分析中揭示了PCK1-INSIG1/2-SREBP信号通路不仅促进了肝癌的发生发展,而且与肝癌患者的预后和生存期密切相关。肺癌、胶质瘤和黑色素瘤临床样本分析中得到了同样的结果。

       该研究不仅阐明了肿瘤细胞脂质感应异常及脂质合成持续激活的重要机制,首次发现了糖异生代谢酶PCK1具有蛋白激酶活性,而且揭示了PCK1以GTP作为磷酸基供体对蛋白底物进行磷酸化,这有别于普遍的以ATP作为磷酸基供体的蛋白激酶。研究还论述了PCK1的内质网易位是肿瘤细胞协同调节糖异生降低和脂质合成激活的重要分子机制。

       研究得到了浙江省领军型创新创业基础研究团队和浙江大学医学院/转化医院研究院吕志民科研启动经费等项目资助。

发布日期:2020-02-25 浏览: 543