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陈枢青教授团队与哈佛大学医学院教授合作研究成果揭示死亡受体5跨膜区高度聚集特性及其机制


      陈枢青教授与哈佛大学医学院周界文教授、吴皓教授合作在2019年第6期《细胞》(Cell)发表了题为“Higherorder clustering of the transmembrane anchor of DR5 drives signaling”的研究论文(https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.001)。该研究首次揭示了死亡受体5(death receptor 5, DR5)在激活后其跨膜区高度聚集,并直接激活下游的细胞凋亡通路。此外,该研究还提出DR5的胞外区在DR5激活前起到自我抑制作用,阻止DR5跨膜区的聚集倾向,从而防止受体由于跨膜区聚集而自动激活。该研究成功解释了部分二聚体或单体的抗体片段为何能够像三聚体的DR5肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)那样激活DR5,而且其中某些DR5上的抗体表位与TRAIL在DR5上的结合位点完全不同。此外,肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族包含了许多重要的免疫受体,比如TNFR2、OX40等,它们的跨膜区与DR5相似,均拥有GXXXG motif,可促进跨膜区聚集。因此,该研究提出了全新的TNFR家族受体的信号传递机制,阐明了单次跨膜跨膜区在信号传递过程中的重要作用,为DR5激动型靶向抗肿瘤药物的研发提供了思路,对于目前热门的免疫治疗具有积极的理论指导意义。


      该研究还发现TNFR家族的其他重要免疫受体也存在跨膜区聚集,通过酶切方式原位切除TNFR2和OX40 ECD均可激活下游NFκB通路,表明跨膜区聚集在TNFR家族受体中是一种较为普遍的信号传递调控机制,且有望应用至其他受体的信号传递过程。因此,该研究为单克隆抗体、双/多特异性抗体激活、调控免疫受体提供了新的理论支持,有望推动基于抗体的免疫治疗。

      论文第一作者为潘利强博士、赵文彬博士研究生、傅天民博士和赵琳琳博士。部分研究工作获得了国家重点研发计划的支持。

发布日期:2019-12-25 浏览: 871