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Dante Neculai教授团队在机体防御外来病原体和应激物机制研究上取得重大突破

       2019年10月,Dante Neculai教授团队在《科学》(Science)杂志上发表题为“Palmitoylation of NOD1 and NOD2 is required for bacteria sensing”的论文(https://science.sciencemag.org/content/366/6464/460.long)。该文发现NLR家族的两个重要受体蛋白NOD1和NOD2能够在棕榈酰转移酶ZDHHC5的作用下发生棕榈酰化修饰,介导细菌性炎症信号通路的发生。


       细胞质中的NOD1和NOD2是抗细菌免疫的关键模式识别受体,其通过识别细菌细胞壁成分肽聚糖介导免疫应答信号途径活化,在先天性免疫系统中发挥重要作用。NOD1和NOD2结构相似,其氨基端含有一个或两个串联的CARD结构域,中间是一个NACHT结构域,羧基端含有一系列和配体结合的LRRs结构域。研究发现NOD1/2的寡聚化依赖质膜或内体膜上的定位,并且克罗恩病相关的NOD2 SNP是缺失了羧基端的NOD2突变体—NOD2.3020insC,仅定位于细胞质,失去识别MDP引发免疫应答的能力。由此说明NOD1和NOD2蛋白在细胞质膜的定位对于其行使功能有重要意义。

       Dante Neculai教授团队采用新的蛋白互作质谱联用法(BioID)、酰基生物素置换法(ABE)及荧光素酶报告系统、基因敲除鼠等手段,发现NOD1和NOD2的棕榈酰化修饰是影响其亚细胞定位及正确免疫应答功能的关键因素,并鉴定了NOD1和NOD2棕榈酰化的发生位点及相应的棕榈酰转移ZDHHC5。ZDHHC5主要定位于细胞质膜,NOD1/2能够在此被棕榈酰化从而定位于质膜。另外,在沙门菌的侵袭下,ZDHHC5能够被招募于含病原菌的内体膜,从而吸引并修饰细胞质内更多NOD1/2,使其定位于内体膜。各种SLC家族的转运蛋白将病原菌细胞壁中的肽聚糖组分转运至细胞质中(如MDP、DAP),棕榈酰化修饰的NOD1和NOD2能够识别并诱发细胞内NOD1/2介导的免疫应答,从而促使入侵者被自噬降解及宿主细胞炎症因子的释放。

       论文共同第一作者为陆喦、郑裕萍博士研究生和 tienne Coyaud博士、张超讲师。研究得到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等资助。

发布日期:2019-10-25 浏览: 416