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汪洌教授团队研究成果阐明Th17细胞分化表观调控新机制

       

       2019年10月,汪洌教授团队在《科学进展》(Science Advances)在线发表了“Epigenetic initiation of the Th17 differentiation program is promoted by Cxxc finger protein 1”论文(https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaax1608),揭示了Cxxc锌指白1(Cfp1)通过控制IL6Rα表达调节Th17与Treg的平衡,在自身免疫性疾病中发挥直接作用。


       DNA甲基化和组蛋白乙酰化/甲基化修饰等表观调控机制在T细胞亚群的功能分化中起着重要作用。Cfp1发现于2000年,能与未甲基化的CpG岛结合。由于未甲基化的CpG岛通常提示基因的转录处于活跃状态,因此Cfp1的功能通常被认为与转录激活相关。汪洌教授团队前期通过构建Cfp1条件性基因敲除小鼠研究,发现Cfp1对于T细胞胸腺发育是必须的,缺失Cfp1会导致T细胞发育受阻,DP细胞大量减少。同时汪洌教授团队还发现Cfp1对于巨噬细胞功能也是必须的,缺失Cfp1会严重削弱巨噬细胞的吞噬和杀伤细菌的能力。然而,Cfp1在辅助性T细胞中的功能依然不清楚。


       通过构建在外周T细胞中敲除Cfp1蛋白的小鼠模型,研究人员发现Cfp1的缺失并不影响Th1和Th2亚群的分化,而是特异性地导致Th 17细胞分化受损并分化为抗炎性的Treg细胞,增强模型小鼠对细菌感染的敏感性,并在体内免受自身性免疫疾病实验性自身免疫性脑脊髓膜炎的侵害。结合染色质免疫沉淀与高通量测序(ChIPseq)分析,揭示了Th17细胞中全基因组范围内的Cfp1结合位点以及与野生型相比Cfp1缺失后Th17细胞中相关重要基因H3K4me3修饰的变化。发现Cfp1通过与IL6Rα等重要Th17细胞分化基因的结合维持其启动子区域的H3K4me3修饰。研究证实了表观调控因子Cfp1在Th17细胞分化中的特异性正向调控作用,并调控IL6Rα表达促使下游信号通路的激活,在自身免疫性疾病和细菌杀伤中起着重要作用。


       论文共同第一作者为林峰、孟晓瑜博士研究生。研究得到了国家自然科学基金资助。

发布日期:2019-10-25 浏览: 672