学术动态

杨巍教授团队揭示烟酰胺腺嘌呤二核苷酸代谢产物钙调控新机制
        2019年6月18日,杨巍教授团队在《细胞报告》(Cell Reports)在线发表了题为“Direct gating of the TRPM2 channel by cADPR via specific interactions with the ADPR binding pocket” 的研究论文(https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.05.067),揭示了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)代谢产物环腺苷二磷酸核糖(cADPR)的钙离子调节新机制。
        近年研究提示,cADPR可能是TRPM2通道激动剂。研究人员通过自主合成纯化的cADPR分子,运用全细胞和单通道电生理记录表明cADPR可诱发瞬时电位受体家族TRPM2通道的电流;进一步运用表面等离子共振技术直接证明了cADPR分子能够特异性结合到TRPM2通道NUDT9H配体结合区。同时,利用水解酶活性测试排除了cADPR分子通过酶促反应转变为其他NAD代谢产物进而激活TRPM2通道的可能性。进而,研究人员通过综合运用计算机模拟与突变体电生理记录,发现NUDT9H区域中H1346、T1347、L1379、S1391、E1409和L1484等六个氨基酸残基的点突变不仅显著改变了cADPR激活TRPM2通道的半数激活效应,且与TRPM2通道内源性激动剂ADPR的激活效应存在明显差异,揭示了ADPR和cADPR差异性激活TRPM2通道的分子机制。研究首次证明了cADPR作为TRPM2通道的一种直接激活剂,并具有与ADPR激活该通道不同的分子结合模式,这不仅有助于理解TRPM2通道激活门控机制,也为阐明cADPR调控细胞内钙离子稳态机制提供了新的研究思路。 
        余沛霖博士和北京大学药学院刘振明博士为论文第一作者。研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家“重大新药创制”科技重大专项及浙江省自然科学基金等资助。
发布日期:2019-06-25 浏览: 1085