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管敏鑫教授团队研究成果揭示线粒体tRNA突变导致冠心病的新机制
        2018年12月12日,浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授团队在《核酸研究》(Nucleic Acids Research)在线发表了题为“A coronary artery diseaseassociated tRNAThr mutation altered mitochondrial function, apoptosis and angiogenesis”的最新研究成果(https://academic.oup.com/nar/advancearticle/doi/10.1093/nar/gky1241/5239030?searchresult=1),首次构建携带线粒体tRNA基因突变(m.15927 G>A)的人脐静脉内皮细胞转线粒体细胞系,检测了该突变对冠心病相关组织——内皮细胞功能的影响,揭示了冠心病相关线粒体tRNA突变的致病机制,并为线粒体基因突变致病的组织特异性研究提供了新的思路。
        管敏鑫教授团队曾对北京地区心血管疾病患者做过线粒体基因突变的大规模筛查。在筛查中,研究人员发现了数个呈母系遗传特征的高血压和冠心病家系,并鉴定出可能与高血压和冠心病发生相关的一系列线粒体tRNA突变位点,其中就包括该研究中的线粒体tRNAThr 15927G>A突变。经过初步的功能研究,该突变被确认为冠心病发生的危险因素之一,但其致病机制尚不明确。
        线粒体基因突变致病的组织特异性一直是线粒体疾病研究的难点。与冠心病发生相关的组织包括血管内皮、血管平滑肌和巨噬细胞等。其中,血管内皮损伤是动脉粥样硬化发生的根本原因之一,也是病理过程早期最主要的标志。本研究选取被广泛应用于动脉粥样硬化相关实验研究中的人脐静脉内皮细胞为实验对象,构建了携带线粒体tRNAThr 15927G>A突变患者的特异转线粒体细胞系。发现在内皮细胞中,该突变导致线粒体tRNAThr高级结构发生改变,稳态水平和氨酰化水平降低,而线粒体tRNAThr功能的改变导致线粒体蛋白水平降低,氧化呼吸功能障碍,线粒体膜电位降低,以及活性氧增加。线粒体功能缺陷最终导致内皮细胞凋亡水平增高,迁移能力和成血管能力降低,而血管内皮损伤正是冠状动脉粥样硬化发生的根本原因之一。该项研究从分子和细胞层面探讨了线粒体tRNAThr 15927G>A突变在冠心病病理过程中的作用,为冠心病的致病机制和治疗方法研究提供了新的视角。
        贾子冬博士为论文第一作者。研究工作获得国家重点基础研究发展计划(973计划)、国家自然科学基金以及博士后科学基金等资助。
发布日期:2018-12-25 浏览: 1184