学术动态

冯友军教授团队研究成果揭示MCR-3黏菌素耐药新机制
        2018年8月,浙江大学医学院冯友军教授团队在《柳叶刀》(the Lancet)子刊《生物医学》(EBioMedicine)发表题为“Spread of MCR3 colistin resistance in China: an epidemiological, genomic and mechanistic study”的论文(https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(18)30270-6/fulltext),探讨了黏菌素耐药基因mcr-3在中国的流行状况及其耐药形成机制。
        黏菌素是临床上针对多重耐药(特别是碳青霉烯耐药)超级细菌感染的最后一道防线。近两年来,质粒介导的多黏菌素耐药基因mcr的快速进化及其在全球范围内的广泛传播,给公共卫生和人类健康造成了严重威胁。新的可移动黏菌素耐药基因mcr-3自从在中国山东首次发现以来,已在多个国家的重症患者所携带的多重耐药肠道细菌中检出。研究对来自中国13个省份的动物和人源样本(6497份样本)的mcr-3传播情况进行了流行病学排查,并对MCR-3的遗传进化、蛋白结构和生化功能开展了深入系统地探索。研究共发现了49株mcr-3阳性细菌(0.75%),这些阳性菌株来自于8个省份。针对所鉴定的3个IncP型MCR3阳性质粒和1个IncHI2型MCR-1阳性质粒进行第二代测序和深度生物信息学分析发现,MCR-3类蛋白与源自产气单胞菌的磷酸乙醇氨转移酶同源,并发育形成了一个与MCR-1/2/P(M)家族亲缘关系较远的进化分支。尽管MCR3的两个功能区(跨膜区与催化结构域)并不具备与MCR-1/2发生功能互换的能力,但MCR-3蛋白亦具有保守的PE磷脂底物结合的结构域,并能介导中度水平黏菌素耐药的发生。生化实验结果提示:MCR-3从PE底物上释放磷脂酰乙醇胺(PEA)这一官能团并形成酶与官能团的瞬间中间体MCR-3_bound PEA,通过“乒乓反应”机制将PEA基团传递到类脂A的第四位磷酸基团,同时释放出发挥催化功能的MCR-3。有意思的是,MCR3在大肠埃希菌中的表达可有效阻止黏菌素所引发的活性氧形成,并对宿主细菌造成一定的代谢压力,具体表现为生长减缓和生存能力下降等。该研究结果为深入理解MCR家族所介导的获得性/可转移性黏菌素耐药的遗传机制迈出了关键的一步,亦为新发/突发传染病这一公共卫生领域制订合理政策、便捷监测和有效防治等提供了理论基础和实践依据。
        相关研究工作得到科技部重点研发计划(2016YFC1200100、2017YFD0500202)、国家自然科学基金(31570027、81772142)、浙江省杰出青年科学基金(LR15H190001)以及“国家青年千人计划”的联合资助。
发布日期:2018-08-25 浏览: 1707