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马欢研究员团队揭示神经元活动和基因转录偶联在大脑认知功能中的作用
        2018年6月,浙江大学医学院马欢研究员团队在《自然·通讯》(Nature Communications)在线发表了最新成果论文“Calmodulin shuttling mediates cytonuclear signaling to trigger experiencedependent transcription and memory”(https://www.nature.com/articles/s41467018047058)。该研究通过在体操控神经元活动与基因转录之间的偶联,揭示了神经元内的入核运输蛋白gCaMKⅡ在学习记忆中的关键作用。编码gCaMKⅡ的基因是智力障碍易感基因,且与自闭症、精神分裂症和抑郁症密切相关。这一发现将有助于理解认知功能受损与精神性疾病致病机制的关系,具有重要的科学和临床转化意义。
        学习记忆是大脑最重要的功能之一,是人类情感和思维的基石。脑功能障碍患者的学习记忆能力退化十分普遍,而在智力障碍患者中,学习记忆能力低下更是其核心症状之一。大脑的海马区域是影响学习记忆的关键区域之一,其突触传递长时程增强等突触可塑性与学习记忆能力密切相关。为了调控突触可塑性,当神经元兴奋时众多信号分子协同激活不同的信号通路,进而控制基因转录以支持大脑的学习记忆功能。但是,神经突触活动发生在细胞膜上,而基因转录发生在细胞核内,两者在空间上相距很远,神经元是如何克服空间上的障碍将信号有效传送到细胞核内激活基因转录的呢?该团队2014年在《细胞》(Cell)发表论文阐明gCaMKⅡ在神经元活动的调控下将信号分子CaM从细胞膜表面运输到细胞核内释放从而激活基因转录的过程,但其入核转运的在体功能未能明确。
        本次研究巧妙地通过操控CaM入核转运蛋白gCaMKⅡ避免了操控信号分子CaM本身带来的各种脱靶效用,利用在智力障碍患者中发现的人类基因突变来特异性改造gCaMKⅡ运输功能,通过gCaMKⅡ转基因小鼠模型及慢病毒介导的基因在特定脑区的表达,结合基因改造和行为学手段,建立了神经活动基因转录偶联失调与认知功能受损和智力障碍间的关系。该研究有助于解决神经元活动与基因转录偶联在记忆领域里的一个重要科学争议,进一步揭示突触细胞核联系在突触可塑性和大脑功能特别是学习记忆中的作用与分子机制,为改善脑疾病患者的学习认知能力提供新的思路及药物靶点。
        该研究由浙江大学医学院马欢研究员团队和美国纽约大学钱永佑教授团队合作完成。该研究获得了国家自然科学基金、国家“千人计划”青年项目、中央高校基本科研业务费专项资金以及王宽诚教育基金的资助。
发布日期:2018-06-25 浏览: 1344