学术动态

小分子前药技术及超分子自组装策略用于构建水溶性的无载体型纳米药物

    2015年7月,浙江大学医学院附属第一医院郑树森院士团队在《先进功能材料》(Advanced Functional Materials)发表题为“Selfassembling prodrugs by precise programming of molecular structures that contribute distinct stability, pharmacokinetics, and antitumor efficacy”的研究论文(http://onlinelibrary.wiley.com/wol1/doi/10.1002/adfm.201501953/full)。该研究创新了偶联亲水基团才能制备水溶性药物的传统药物设计理念,为合成更高效、稳定的抗癌药物提供了借鉴。
    化学药物治疗(简称化疗)是临床上恶性肿瘤治疗的最主要的手段之一。目前化疗多使用小分子药物,存在药物在体内代谢速度快,到达肿瘤部位的有效剂量不足等问题。此外,大部分的化疗药物不溶于水,属于生物药剂分类系统(BCS)II类药物;为增加药物水溶性,需要大量的有机溶剂或者表面活性剂作为助溶剂,最终导致对人体正常组织的副作用。传统的BCSII类药物改良方法如共价偶联亲水性基团构建水溶性前药,但是无法解决小分子药物代谢速度快的缺陷;或者采用两亲性高分子聚合物物理包裹的策略,为此引入大量的辅料,导致载药量较低及对人体的副作用等弊端。
研究人员从这些实际问题出发,以7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)为先导化合物,设计并合成了数十种化合物分子,并从中筛选获得5种具有不需要辅料即可在水相中自组装的小分子药物。研究人员发现,尽管SN38具有极低的水溶性(<10 μg/mL),但是其与超疏水的长链不饱和脂肪酸偶联后,前药具备在水溶液中通过自组装形成热力学非常稳定的纳米粒。在HT29人结肠癌移植瘤模型中,该纳米药物抑瘤率可达78%(临床批准的SN38前药——伊立替康的抑瘤率为38%)。该研究构建小分子前药及其纳米组装体的方法简单,在制备过程中避免了辅料的使用,在提高载药量的同时有望降低药物毒性。
    该论文的第一作者、该院所属卫生部多器官联合移植研究重点实验室副研究员王杭祥博士2010年毕业于日本京都大学,主要从事肿瘤药物研发工作;先后以第一作者或者通讯作者在《应用化学国际版》(Angewandte Chemie International Edition)、《化学通讯》(Chemical Communications)、《有机化学通讯》(Organic Letters)等国际期刊发表了一系列论文,积极探索旧药新用策略在抗肿瘤药物研发中的重要作用。教育部长江学者特聘教授徐骁博士为该论文的共同通讯作者。该研究获得了863计划、国家自然科学基金重点项目和浙江省重大科技专项等项目的资助。

发布日期:2016-01-30 浏览: 722