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法国科学家发现全反式维甲酸治愈急性早幼粒细胞白血病的新机制

    急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓系白血病中的一种特殊类型,被法国-美国-英国(FAB)协作组定义为急性髓系白血病M3型。APL患者骨髓里大量积聚不成熟的早幼粒细胞,妨碍骨髓正常造血功能。更为凶险的是,这类白血病细胞富含的颗粒还能导致患者凝血功能异常,出现严重出血症状,病情非常凶险。

    上世纪80年代,我国血液病学专家、中国工程院院士、国家最高科学技术奖获得者王振义教授针对急性早幼粒细胞白血病独有的PML-RARα融合基因,提出利用全反式维甲酸诱导白血病细胞分化,极大地提高了病人的救治成功率和长期生存时间。

    然而,维甲酸治疗只能使大约80%患者获得完全缓解;因此,针对APL治疗的研究并没有放慢脚步。最近,来自巴黎第七大学的科学家们发现PML转化相关蛋白53(PML–transformation-related protein 53,Trp53)的激活是治愈急性早幼粒细胞白血病的主要机制。Trp53能够清除急性早幼粒细胞白血病小鼠模型身上的肿瘤细胞。科学家们进一步指出,全反式维甲酸和砷剂导致白血病细胞PML-RARα融合基因发生降解,进一步诱导Trp53发挥作用,使得白血病细胞发生一种类似于衰老的变化,最终清除白血病细胞。细胞衰老是一种程序性反应,由端粒缩短导致稳定的细胞周期捕获和各种促炎因子分泌,后者能招募效应免疫细胞,最终清除衰老细胞。研究人员发现,维甲酸治疗后抑制E2F通路、诱导p53和衰老相关分泌表型,这种三基因标签是维甲酸致PML过表达、诱导衰老细胞的特征。维甲酸治疗之后,p53蛋白成为了细胞生死的仲裁者,它能够通过PML核体触发细胞衰老。PML核体是正常细胞中的球形结构,但白血病中的PML/RARA融合蛋白扰乱了它的结构。研究显示,维甲酸和砷剂的治疗可以令PML核体恢复,激活p53并引起细胞衰老。此外,Trp53仅仅在PMLL-RARα融合基因诱导的急性早幼粒细胞白血病中发挥调定点作用;在一种特殊类型的、由早幼粒细胞白血病锌指(PLZF)-RARα融合基因诱导的白血病中,Trp53则没有作用。相关研究(Julien Ablain,Kim Rice,Hassane Soilihi,et al.Activation of a promyelocyticleukemia-tumorprotein53axisunderliesacutepromyelocyticleukemiacure.)发表在2014年第2期《自然-医学》(Nature Medicine)。这项研究拓展了我们对急性早幼粒细胞白血病治疗机制的认识,为进一步的治疗方法设计(特别是针对少数难治性的病例的治疗)提供了一个新的思路。全文见http://www.nature.com/nm/journal/v20/n2/full/nm.3441.htmldoi: 10.1038/nm.3441。
(刘辉 钱文斌摘编)
发布日期:2014-03-28 浏览: 720